Ліки від а до я -
Хвороби -
Калькулятор калорій -
Магнітні бурі -
Дієти -
Очищення організму -
Схуднення -
Молочниця
Геморой -
Лікування -
Косметологія -
Поради -
Інсульт -
Інфаркт -
Діабет -
Варикоз -
Вправи -
Covid-19
Ліки та препарати
Фемоден
Байєр Фарма АГ, Німеччина
Інструкція
Склад:
діюча речовина: ethinylestradiol, gestodene;
1 таблетка містить етинілестрадіолу 0,03 мг та гестодену 0,075 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, полівідон 25000, кальцію натрію едетат, магнію стеарат, сахароза, полівідон 700000, поліетиленгліколь 6000, кальцію карбонат, тальк, віск монтангліколевий.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування.
Код АТХ G03А A10.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
При застосуванні різних стандартних методів визначення прогестагенної дії у тварин було виявлено, що гестоден є у 3-10 разів більш потужним за левоноргестрел.
У людини прогестагенну дію розраховують за допомогою визначення трансформаційної дози та дози, необхідної для інгібування овуляції. Визначено, що при дозі 0,2-0,3 мг гестодену на добу, після відповідної проліферації ендометрія була досягнута нормальна висока секреторна активність.
Згідно результатів релевантних досліджень доза для пригнічення овуляції становить 0,04 мг гестодену на добу. При застосуванні цієї дози спостерігався виражений прогестагенний ефект навіть щодо цервікального слизу та вагінального епітелію.
У ході подальших досліджень із застосуванням різних комбінацій гестодену та етинілестрадіолу з метою вивчення пригнічення овуляції виявили, що комбінація 0,075 мг гестодену та 0,03 мг етинілестрадіолу надійно пригнічує овуляцію.
Залишковий андрогенний ефект
Прогестагени, що найчастіше входять до складу оральних контрацептивів, є похідними 19-нортестостерону. Всі вони виявляли залишковий андрогенний ефект у ході доклінічних досліджень. Щодо Фемоден®, цей залишковий ефект був значно слабшим порівняно з інгібіторами овуляції, через виражену дисоціацію частково прогестагенного та андрогенного ефектів гестодену. Однак вказаний залишковий ефект не має клінічного значення, оскільки для забезпечення контрацепції потрібні тільки низькі дози препарату.
З іншого боку, оральні інгібітори овуляції спричиняють супресію ендогенної продукції андрогенів у яєчниках. Крім того, при застосуванні препарату Фемоден® рівень глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ) у плазмі крові зростає, здатність до зв’язування андрогенів зростає, і в результаті рівень вільного тестостерону у периферічних тканинах зменшується.
Незважаючи на це, виключно з теоретичної точки зору, у зв’язку із можливою наявністю незначного залишкового андрогенного ефекту не можна повністю виключати можливість маскулінізації плоду жіночої статі, якщо жінка завагітніла у період застосування препарату.
Фармакокінетика.
1. Гестоден
Після перорального застосування гестоден швидко і повністю абсорбується. Після одноразового перорального застосування препарату Фемоден® пікові концентрації гестодену 4 нг/мл спостерігаються у сироватці крові через 1 годину. Після досягнення піку концентрація діючої речовини зменшується у дві фази. Термінальний період напіввиведення становить 12-15 годин. Очікуваний об’єм розподілу гестодену становить приблизно 0,7 л/кг, метаболічний кліренс – приблизно 0,8 мл/хв/кг. Гестоден екскретується у вигляді метаболітів. Метаболіти гестодену виводяться із сечею та калом у співвідношенні приблизно 6:4. Екскреція характеризується періодом напіввиведення близько 1 дня.
Біотрансформація гестодену відбувається відомими шляхами метаболізму стероїдів. Відсутні фармакологічно активні метаболіти гестодену.
У сироватці крові гестоден присутній переважно у зв’язаному із білками вигляді. Гестоден зв’язується, головним чином, із сироватковим альбуміном і ГЗСГ. Лише 1-2 % гестодену присутні у вільній формі, а приблизно 50-70 % специфічно зв’язуються із ГЗСГ. Відносний розподіл (вільна фракція, альбумін-зв’язана, ГЗСГ-зв’язана) залежить від концентрації ГЗСГ у сироватці крові. У результаті посилення синтезу зв’язуючого протеїну, ГЗСГ-зв’язана фракція гестодену збільшується до понад 85 %, а вільна та альбумін-зв’язана фракції зменшуються.
Під час циклу лікування препаратом Фемоден®, пікова концентрація гестодену у сироватці крові зростає у 2,8 рази. Середній рівень у сироватці крові зростає приблизно у 4 рази, досягаючи рівноважної концентрації під час другої половини циклу. Фармакокінетичні параметри гестодену залежать від сироваткової концентрації ГЗСГ. Під час терапії препаратом Фемоден® протягом циклу спостерігається 3-х кратне збільшення рівнів ГЗСГ. Завдяки специфічному зв’язуванню гестодену з ГЗСГ, підвищення рівня останнього супроводжується практично паралельним підвищенням рівня гестодену у сироватці крові. Після трьох циклів лікування ступінь індукції ГЗСГ у подальшому не змінюється. Абсолютна біодоступність прийнятої дози гестодену становить 99 %.
2. Етинілестрадіол
При пероральному застосуванні етинілестрадіол швидко і повністю абсорбується. Після одноразового перорального застосування препарату Фемоден®, пікова концентрація етинілестрадіолу 82 пг/мл спостерігається у сироватці крові через 1,4 години. Після досягнення піку, концентрація етинілестрадіолу знижується у дві фази із періодами напіввиведення приблизно 1-2 годин та 20 годин. Виходячи з особливостей аналізу, ці показники можуть бути обчислені лише на основі високих доз. Очікуваний об’єм розподілу етинілестрадіолу становить приблизно 5 л/кг, метаболічний кліренс – приблизно 5 мл/хв/кг. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно зв’язується з альбуміном. Приблизно 2 % речовини присутні у вільній формі. Під час всмоктування і першого проходження через печінку етинілестрадіол метаболізується, що призводить до зменшення варіабельної біодоступності. Етинілестрадіол не виводиться з організму у незміненому вигляді. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею та калом у співвідношенні приблизно 4:6. Екскреція характеризується періодом напіввиведення близько 1 доби.
Відповідно до термінального періоду напіввиведення етинілестрадіолу з сироватки крові при його щоденному застосуванні спостерігається підвищення концентрації етинілестрадіолу на 30-40 % порівняно із концентрацією при одноразовому застосуванні, що досягає стану рівноваги приблизно через 3-4 дні.
У період годування груддю, немовля може разом із грудним молоком отримувати приблизно 0,02 % від щоденної дози препарату, прийнятої матір’ю.
Біодоступність етинілестрадіолу може змінюватися в обох напрямках під дією інших речовин. Однак взаємодії з високими дозами вітаміну С не спостерігається. При повторному застосуванні препарату етинілестрадіол індукує синтез у печінці ГЗСГ, а також глобулінів, що зв’язують кортикоїдні гормони. Однак, ступінь індукції ГЗСГ залежить від хімічної структури та дози супутніх прогестагенів. Під час терапії препаратом Фемоден® спостерігали зростання рівнів ГЗСГ з 69 нмоль/л до 198 нмоль/л протягом першого циклу та до 210 нмоль/л протягом третього циклу застосування, у той час як рівні глобулінів, що зв’язують кортикоїдні гормони, під час першого циклу зросли з 37 мкг/мл до 85 мкг/мл, та залишалися стабільними протягом лікування.
Дані доклінічних досліджень з безпеки
Естрогени виявили низький рівень гострої токсичності. У зв’язку з вираженою відмінністю піддослідних видів тварин між собою та від людей, результати досліджень на тваринах мають лише обмежене прогностичне значення для застосування естрогенів людині.
У ході досліджень на тваринах етинілестрадіол виявляв ембріолетальний ефект навіть при відносно низьких дозах, повідомлялося про вроджені вади сечостатевого тракту та фемінізацію чоловічого плоду. У ході досліджень на тваринах гестоден виявляв вірилізуючий вплив на плід при застосуванні лише у високих дозах. У ході досліджень репродуктивної токсичності у тварин не виявлено ознак тератогенності.
Дані доклінічних досліджень хронічної токсичності, генотоксичності та канцерогенного потенціалу не вказують на наявність cпецифічної небезпеки для здоров’я людини окрім тієї, що вже описана в інших розділах інструкції для медичного застосування.
Клінічні характеристики.
Показання.
Контрацепція для жінок.
Протипоказання.
Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не можна застосовувати при наявності нижчезазначених станів. Якщо будь-який із цих станів виникає вперше при застосуванні препарату Фемоден®, його застосування слід негайно припинити.
Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ):
венозна тромбоемболія – наявність ВТЕ нині (антикоагулянтна терапія) або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА));
відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії (наприклад, резистентність до активованого протеїну С (включаючи мутацію фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну C, дефіцит протеїну S;
великі оперативні втручання із тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);
високий ризик венозної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).
Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ):
артеріальна тромбоемболія – наявність артеріальної тромбоемболії нині або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда) або наявність продромальних станів (наприклад, стенокардія);
цереброваскулярні захворювання – наявність інсульту нині або в анамнезі або наявність продромальних станів (наприклад, транзиторна ішемічна атака (TIA) в анамнезі);
відома спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії (наприклад гіпергомоцистеїнемія та наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт);
мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;
високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявність одного із серйозних факторів ризику, таких як цукровий діабет із судинними розладами, тяжка артеріальна гіпертензія, тяжка дисліпопротеїнемія.
Наявність нині або в анамнезі тяжких захворювань печінки (включаючи синдром, Дабіна-Джонсона та синдром Ротора), доки показники функції печінки не повернуться до нормальних значень.
Наявність нині або в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних).
Паління (див. розділ «Особливості застосування»).
Панкреатит нині або в анамнезі, якщо він пов’язаний із тяжкою гіпертригліцеридемією.
Тяжкі форми артеріальної гіпертензії.
Маткова кровотеча нез’ясованої етіології.
Відомі або підозрювані гормонозалежні злоякісні пухлини (наприклад, ендометрію або молочних залоз).
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого із компонентів препарату Фемоден®.
Вагітність або підозра на неї.
Цукровий діабет із судинними розладами.
Наявність серйозного фактору ризику або кількох факторів ризику розвитку захворювань артеріальних або венозних судин, залежно від типу та тяжкості, може бути протипоказанням (див. розділ «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Взаємодії між комбінованими оральними контрацептивами (КОК) та іншими лікарськими засобами можуть знижувати контрацептивну ефективність та/або спричиняти проривні кровотечі.
Діючі речовини, що індукують мікросомальні ферменти у печінці, такі як барбітурати, рифампіцин, протиепілептичні засоби (наприклад, барбексаклон, карбамазепін, фенітоїн, примідон, окскарбазепін, топірамат та фельбамат), гризеофулвін та звіробій (Hypericum perforatum) прискорюють метаболізм стероїдних гормонів (можливе зниження ефективності). У таких випадках спостерігали збільшення частоти міжменструальних кровотеч та окремі випадки вагітності. Повідомлялося, що інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад ритонавір) та ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (наприклад невирапін), а також їх комбінації можуть прискорювати печінковий метаболізм. Згідно деяких повідомлень ентерогепатична циркуляція естрогенів може знижуватися при супутньому застосуванні певних антибіотиків (наприклад, антибіотики пеніцилінового і тетрациклінового ряду). Це може призвести до зниження концентрації етинілестрадіолу у сироватці крові.
Пероральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів. Відповідно, концентрація у плазмі крові та тканинах може підвищуватися (наприклад, циклоспорин) або знижуватися (наприклад ламотриджин).
Жінкам, які отримують короткострокове лікування будь-яким із вищезазначених препаратів, слід тимчасово використовувати бар’єрний метод, або інший метод контрацепції додатково до КОК.
Бар’єрний метод повинен використовуватися під час супутнього лікування та протягом 28 днів після відміни супутніх лікарських засобів. Якщо період часу, протягом якого використовується бар’єрний метод охоплює закінчення упаковки, наступна упаковка приймається без перерви. У цій ситуації можлива відсутність кровотечі. Також перед поновленням застосування із нової упаковки необхідно обов’язково виключити вагітність.
Лабораторні тести
Може спостерігатися збільшення швидкості осідання еритроцитів при відсутності будь-яких захворювань. Повідомляли також про збільшення рівня міді та заліза у сироватці крові, та збільшення рівнів лужної фосфатази лейкоцитів.
Застосування пероральних контрацептивів може впливати на результати певних лабораторних аналізів, таких як біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, концентрацію у плазмі транспортних білків, таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди, також фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, показників вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Тому жінка повинна проінформувати лабораторію про застосування пероральних контрацептивів.
Функція кори надниркових залоз та щитовидної залози
У жінок, які застосовують препарати, що містять естрогени, спостерігається збільшення рівня білків, що зв’язують cтероїдні гормони, а відтак збільшується і загальна концентрація кортикостероїдів та гормонів щитоподібної залози у плазмі крові. Однак, оскільки фракція вільного біологічно активного гормону залишається практично незміненою, впливу на функцію кори надниркових залоз, щитовидної залози та загальний стан практично немає.
Ліпідний обмін
У більшості випадків визначається нормальний або навіть знижений рівень холестерину; незначно збільшується рівень фосфоліпідів, при цьому спостерігаються незначні зміни тригліцеридів плазми крові під дією препаратів, що містять гестоден та низькі дози естрогенів. При застосуванні Фемоден® рівні ЛПВЩ не знижуються, у деяких випадках навіть спостерігається їх підвищення.
Інші метаболічні зміни
В окремих випадках можуть спостерігатися порушення метаболізму фолієвої кислоти та триптофану.
Особливості застосування.
Рішення щодо призначення препарату Фемоден® слід приймати з урахуванням індивідуальних факторів ризику для кожної окремої жінки, особливо факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також ризику ВТЕ, пов’язаної із застосуванням препарату Фемоден® порівняно з іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Фемоден® не слід призначати пацієнткам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози або фруктози (наприклад, недостатністю лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози/галактози) або дефіцитом сахарази-ізомальтази.
Загострення або перша поява будь-якого з цих станів може означати, що застосування пероральних контрацептивів слід припинити: цукровий діабет із судинними розладами, у тому числі ретинопатія, невропатія, нефропатія; ожиріння, мігрень, серцево-судинні захворювання.
Причини негайного припинення пероральної контрацепції:
Виникнення вперше або загострення мігренозних головних болів або поява незвично частої або незвично сильної головної болі.
Раптові порушення зору, слуху або інші порушення органів відчуття.
Перші ознаки тромбозу (наприклад, незвичайний біль або набряк у нижніх кінцівках, колючий біль при диханні або кашлі без видимих причин), відчуття болю і утруднення в грудях.
Припинення застосування КОК щонайменше за 4 тижні до оперативного втручання (наприклад, абдомінальні, ортопедичні операції), будь-яка хірургічна операція на ногах, лікування варикозного розширення вен або тривала іммобілізація, наприклад, після аварії або хірургічного втручання. Відновлення терапії після 2 тижнів після повного відновлення пересування. У разі екстреного хірургічного втручання необхідна тромбопрофілактика, наприклад, підшкірним гепарином.
Виникнення жовтяниці, гепатиту, свербіж по всьому тілу.
Значне підвищення артеріального тиску.
Сильний біль у верхній частині живота або в ділянці печінки, збільшення печінки.
Інші умови або загострення захворювань під час вагітності та при застосуванні КОК (див. «Інші стани» у розділі «Особливості застосування».
Причини для негайного припинення прийому препарату Фемоден®:
відома або підозрювана вагітність;
Стійке підвищення артеріального тиску вище 140/90 мм.рт.ст. Відновлення прийому КОК можливе після нормалізації артеріального тиску в результаті антигіпертензивної терапії;
гострий біль в епігастральній ділянці, гепатомегалія або ознаки внутрішньочеревної кровотечі (можливі ознаки пухлини печінки);
поява жовтяниці, гепатиту, генералізованого свербежу, холестазу та змін функціональних показників печінки. Метаболізм стероїдних гормонів знижується за наявності порушення функції печінки;
гостра декомпенсація цукрового діабету;
перші або повторні прояви порфирії.
Порушення/фактори ризику, які потребують особливого медичного нагляду:
порушення з боку серця та нирок, оскільки діюча речовина етинілестрадіол може призводити до затримки рідини в організмі;
підвищення артеріального тиску (вище 140/90 мм.рт.ст.);
порушення обміну ліпідів. У жінок, які застосовують КОК та мають порушення ліпідного обміну, етинілестрадіол, естрогенний компонент Фемоден®, може призвести до вираженого збільшення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що може в подальшому призвести до розвитку панкреатиту та інших ускладнень (див. розділ «Протипоказання»;
серповидноклітинна анемія;
захворювання печінки в анамнезі;
захворювання жовчного міхура;
депресія. Слід встановити чи пов’язана депресія із застосуванням препарату Фемоден®. За необхідності слід застосовувати інші негормональні методи контрацепції;
порушення толерантності до глюкози/цукровий діабет. Оскільки КОК можуть впливати на периферичну резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, необхідна доза інсуліну або інших антидіабетичних препаратів може змінюватися);
паління;
епілепсія;
мала хорея (хорея Сиденгама);
хронічні запальні захворювання кишечника (хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт);
гемолітичний уремічний синдром;
міома матки;
отосклероз;
ожиріння;
системний червоний вовчак;
жінки у віці 40 років та старше.
Попередження. При наявності будь-яких станів або факторів ризику, зазначених нижче, слід обговорити з жінкою доцільність застосування препарату Фемоден®.
У випадку загострення або при перших проявах будь-яких з цих станів або факторів ризику, жінкам рекомендується звернутися до лікаря та визначити необхідність припинення застосування препарату Фемоден®.
Ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ)
Ризик розвитку ВТЕ зростає у жінок, які застосовують будь-які КГК порівняно з жінками, які ними не користуються. Препарати, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон пов’язані із найнижчим ризиком розвитку ВТЕ. Інші лікарські засоби, такі як препарат Фемоден®, можуть мати вдвічі вищий ризик. Рішення щодо призначення будь-якого з КГК, окрім тих, що мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ, слід приймати тільки після обговорення з жінкою. Слід переконатися, що жінка усвідомлює ризик розвитку ВТЕ пов’язаний із застосуванням препарату Фемоден®, ступінь впливу наявних у неї індивідуальних факторів ризику та той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування. За деякими даними ризик ВТЕ зростає при відновленні прийому КГК після перерви у 4 тижні або довше.
У 2 з 10 000 жінок, які не приймають КГК та не є вагітними, розвивається ВТЕ за період у 1 рік. Однак, для кожної окремої жінки ризик може бути значно вищим, залежно від наявних у неї факторів ризику (див. нижче).
Передбачається1, що з 10 000 жінок, які отримують КГК, що містять гестоден у 9-12 жінок розвивається ВТЕ протягом 1 року; це порівнюється з показником 62 у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел.
В обох випадках кількість випадків ВТЕ за рік була меншою, ніж очікують протягом вагітності або у післяпологовий період.
У 1-2 % випадків ВТЕ може мати летальний наслідок.
Кількість випадків ВТЕ на 10 000 жінок за один рік
1 Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень на основі відносних ризиків, пов’язаних із застосуванням різних КГК порівняно з КГК, що містять левоноргестрел.
2 У середньому 5-7 випадків на 10000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику застосування КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з жінками, які не застосовують КГК (близько 2,3-3,6 випадків).
Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад, артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, судинах мозку або сітківки у жінок, які застосовують КГК.
Фактори ризику розвитку ВТЕ
Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КГК може бути значно вищим при наявності інших факторів ризику, особливо множинних (див. таблицю 1).
Застосування препарату Фемоден® протипоказане жінкам, якщо вони мають множинні фактори ризику, які можуть підвищити ризик розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»).
Якщо жінка має більше одного фактору ризику, зростання ризику може бути більшим ніж сума ризиків, пов’язаних із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Протипоказання»).
Таблиця 1
Фактори ризику розвитку ВТЕ
Фактор ризику Примітка
Ожиріння (індекс маси тіла перевищує 30 кг/м2) Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги, за наявності інших факторів ризику.
Тривала іммобілізація, велике оперативне втручання, операція на нижніх кінцівках, нейрохірургічні втручання або обширна травма. У таких ситуаціях рекомендується припинити застосування препарату (у випадку планового оперативного втручання щонайменше за 4 тижні) та не відновлювати застосування КГК раніше 2 тижнів після повного відновлення рухової активності. З метою уникнення небажаної вагітності слід застосовувати інші методи контрацепції.
Слід розглянути доцільність антитромботичної терапії, якщо застосування препарату Фемоден® не було припинено попередньо.
Примітка: тимчасова іммобілізація, у тому числі перельоти > 4 годин також можуть бути фактором ризику розвитку ВТЕ, особливо, у жінок з іншими факторами ризику.
Сімейний анамнез (венозна тромбоемболія у когось з родичів або батьків, особливо у відносно ранньому віці, наприклад, до 50 років). У випадку наявності спадкової схильності, перед застосуванням будь-яких КГК жінкам рекомендується порадитися зі спеціалістом.
Інші стани, пов’язані з ВТЕ Рак, системний червоний вовчак, гемолітикоуремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишківника (хвороба Крона або виразковий коліт) та серповидноклітинна анемія.
Збільшення віку Особливо у віці старше 35 років
Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозу вен та поверхневого тромбофлебіту на настання або розвиток венозного тромбозу.
Необхідно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії у період вагітності, особливо протягом 6 тижнів після пологів (інформацію щодо вагітності та годування груддю див. у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок та тромбоемболія легеневої артерії)
У разі появи нижче вказаних симптомів жінкам слід порадити негайно звернутися за медичною допомогою до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.
Симптомами тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок можуть бути:
однобічний набряк ноги та/або стопи або ділянки уздовж вени на нозі;
біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;
відчуття жару в ураженій нозі, почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.
Симптомами ЛЕ (легеневої емболії) можуть бути:
раптова задишка нез’ясованої етіології або прискорене дихання;
раптовий кашель, можливо з кров’ю;
гострий біль у грудній клітині;
тяжке запаморочення або вертиго;
швидке або нерегулярне серцебиття.
Деякі із цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) є неспецифічними та можуть бути неправильно інтерпретовані як більш поширені або менш тяжкі явища (наприклад, інфекції дихальних шляхів).
Інші прояви васкулярної оклюзії можуть включати раптовий біль, набряк та незначну зміну кольору кінцівки.
При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути нечіткість зору, що не супроводжується больовими відчуттями, і яка може прогресувати до втрати зору. Інколи втрата зору розвивається майже миттєво.
Ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ)
За даними епідеміологічних досліджень застосування будь-яких КГК асоціюється із підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або цереброваскулярних подій (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні явища можуть мати летальні наслідки.
Фактори ризику розвитку АТЕ
При застосуванні КГК ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних подій зростає у жінок із факторами ризику (див. таблицю 2). Застосування препарату Фемоден® протипоказане, якщо жінки мають один серйозний або множинні фактори ризику розвитку АТЕ, що можуть підвищити ризик розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»).
Якщо жінка має більше одного фактору ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Протипоказання»).
Таблиця 2
Фактори ризику розвитку АТЕ
Фактор ризику Примітка
Збільшення віку Особливо у віці старше 35 років.
Паління Жінкам, які застосовують КГК, рекомендується утримуватися від паління. Жінкам старше 35 років, які продовжують палити, настійливо рекомендується застосовувати інший метод контрацепції
Артеріальна гіпертензія
Ожиріння (індекс маси тіла перевищує 30 кг/м2) Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги, за наявності у жінок інших факторів ризику
Сімейний анамнез (будь-які випадки артеріальної тромбоемболії у когось із родичів або батьків, особливо у відносно ранньому віці, наприклад, молодше 50 років) У випадку підозри щодо наявності спадкової схильності, перед застосуванням будь-яких КГК жінкам рекомендується порадитися зі спеціалістом
Мігрень Зростання частоти виникнення або тяжкості перебігу мігрені під час застосування КГК (можуть передувати розвитку цереброваскулярних подій) можуть стати причиною негайного припинення застосування КГК
Інші стани, пов’язані із небажаними реакціями з боку судин Цукровий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади клапанів серця, фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія та системний червоний вовчак
Симптоми АТЕ
У разі появи нижчевказаних симптомів жінкам слід порадити негайно звернутися за медичною допомогою до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.
Симптомами цереброваскулярного розладу можуть бути:
раптове оніміння або слабкість обличчя, руки або ноги, особливо одностороннє;
раптове порушення ходьби, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;
раптове погіршення зору одного або обох очей;
раптовий, сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;
втрата свідомості або зомління з судомами або без них.
Транзиторний характер симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).
Симптомами інфаркту міокарда можуть бути:
біль, дискомфорт, відчуття стиснення, тяжкість, відчуття стиснення або тяжкості у грудній клітині, руці або за грудиною;
дискомфортне відчуття, що віддає у спину, щелепу, горло, руку, шлунок;
відчуття переповнення шлунка, порушення травлення або відчуття ядухи;
посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;
виражена слабкість, тривожний стан або виражена задишка;
швидке або нерегулярне серцебиття.
Онкологічні захворювання
Шийка матки
Найбільш важливим фактором ризику розвитку раку шийки матки є персистуюча інфекція папіломовірусу людини. Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на те, що довготривале застосування КОК може сприяти підвищенню ризику розвитку шийки матки. Проте це твердження залишається суперечливим, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад, результати досліджень шийки матки та статеву поведінку, включаючи використання засобів бар’єрної контрацепції.
Молочні залози
Метааналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КОК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КОК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували КОК, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути обумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КОК, так і біологічною дією КОК або поєднанням обох факторів. Рак молочної залози, виявлений у жінок, які будь-коли застосовували КОК, клінічно менш виражений, ніж у тих, які ніколи не застосовували оральні контрацептиви.
Печінка
У поодиноких випадках після застосовування стероїдних гормонів таких, що входять до складу препарату Фемоден®, спостерігалися доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки, що в окремих випадках призводили до небезпечної для життя внутрішньочеревної кровотечі. У випадку виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або наявності ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки.
Інші стани
Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом відносно цього порушення становлять групу підвищеного ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КОК.
Артеріальна гіпертензія
Повідомлялося про помірне підвищення артеріального тиску у багатьох жінок, які приймають КОК, клінічно значуще підвищення артеріального тиску зустрічається у поодиноких випадках. Однак, у разі тривалої артеріальної гіпертензії зі стабільно підвищеними показниками артеріального тиску або значного підвищення артеріального тиску за неможливості контролювати показники тиску за допомогою антигіпертензивних засобів, жінкам, які приймають КОК, слід припинити їх застосування. Якщо це доцільно, застосування КОК може бути відновлено після досягнення нормотонії за допомогою антигіпертензивної терапії.
Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань під час вагітності та при застосуванні КОК: жовтяниця та/або свербіж, утворення жовчних каменів, порфірія, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сіденгама, герпес вагітних, втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.
При розвитку гострих або хронічних порушень функції печінки може виникнути необхідність припинити застосування КОК, поки показники функції печінки не повернуться до норми. При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербежу, що вперше виникли під час попередньої вагітності або попереднього прийому статевих гормонів, застосування КОК слід припинити.
КОК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність та толерантність до глюкози. Немає потреби змінювати терапевтичний режим жінкам з діабетом, які застосовують низькодозовані КОК. Проте жінокіз цукровим діабетом слід ретельно обстежувати протягом періоду застосування КОК, особливо на початку використання.
Випадки загострення хвороби Крона та виразкового коліту також спостерігалися під час застосування КОК.
При застосуванні КОК можливе виникнення хлоазми, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, повинні уникати дії прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час застосування КОК.
У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.
Нерегулярні кровотечі
При застосуванні КОК можуть спостерігатися проривні кровотечі або нерегулярні кров’янисті виділення, особливо протягом перших місяців застосування. Таким чином, аналіз таких міжменструальних кровотеч має значення лише через три місяці застосування таблеток, причому тип та доза прогестагену можуть бути важливими. Якщо нерегулярні кровотечі мають стійкий характер або виникають вперше після регулярних циклів, слід розглянути негормональні причини, і, як і при всіх інших незвичайних вагінальних кровотечах, слід провести відповідні діагностичні заходи з метою виключення злоякісних новоутворень та вагітності. Коли ці обидві причини виключено, можна відновити застосування препарату Фемоден® або перейти на прийом іншого препарату. Міжменструальні кровотечі можуть вказувати на зменшення контрацептивної ефективності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У деяких жінок може не настати кровотеча відміни під час перерви у застосуванні препарату. Якщо перед першою відсутністю кровотечі відміни Фемоден® застосовували не дотримуючись рекомендацій, зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози», або, якщо кровотеча відміни відсутня протягом двох циклів поспіль, перед наступним застосуванням слід виключити вагітність.
У деяких жінок можуть ровиватися аменорея або олігоменорея після припинення застосування пероральних контрацептивів.
Зниження ефективності
Ефективність КОК може знижуватися у випадку, наприклад, пропуску прийому таблеток (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), розладів шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Консультування/медичне обстеження
Перед початком або відновленням застосування препарату Фемоден® рекомендується збір повного медичного анамнезу (включаючи сімейний анамнез) та має бути виключена вагітність. Необхідно виміряти артеріальний тиск та провести медичне обстеження, беручи до уваги протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та особливості застосування (див. розділ «Особливості застосування»). Слід звернути увагу жінки на інформацію щодо венозного та артеріального тромбозу, у тому числі на ризик, який пов’язаний із застосуванням препарату Фемоден® порівняно з іншими КГК, симптоми ВТЕ та АТЕ, відомі фактори ризику та дії, які необхідно здійснити при підозрі на тромбоз.
Пацієнткам рекомендується уважно прочитати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу та дотримуватися рекомендацій, які містяться в ній. Частота і характер оглядів мають залежати від встановлених протоколів лікування і бути адаптованими до кожної окремої жінки.
Пацієнтки мають бути попереджені, що гормональні контрацептиви не захищають від зараження ВІЛ-інфекцією (СНІДом) та будь-яких інших захворювань, що передаються статевим шляхом.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат Фемоден® протипоказаний у період вагітності. У разі настання вагітності при застосуванні препарату Фемоден® його необхідно негайно відмінити.
Результати численних епідеміологічних досліджень не вказують на підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, які народилися у жінок, які застосовували оральні контрацептиви до вагітності. Тератогенна дія не спостерігалася при ненавмисному застосуванні КОК у ранні терміни вагітності.
КОК можуть впливати на лактацію, оскільки можуть знижувати кількість грудного молока та змінювати його склад. Таким чином, застосування КОК не рекомендується до повного припинення годування груддю. Контрацептивні стероїди та/або їх метаболіти можуть у незначних кількостях виділятися у грудне молоко. Ці кількості можуть бути шкідливими для немовляти.
Перед відновленням прийому препарату після перерви у застосуванні слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ у післяпологовому періоді (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Фемоден® не впливає на здатність керувати автотранспортом чи управляти іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Спосіб застосування та дози
Слід приймати таблетку в один і той самий час щодня, за необхідності запиваючи невеликою кількістю рідини, у порядку, зазначеному на упаковці. Слід приймати 1 таблетку на добу щодня протягом 21 дня поспіль. Прийом таблеток з наступної упаковки розпочинати через 7 днів перерви у застосуванні таблеток, під час якого зазвичай відбувається кровотеча відміни. Зазвичай вона розпочинається на 2-3-й день після прийому останньої таблетки препарату Фемоден® та може ще тривати на початку прийому таблеток з наступної упаковки.
Початок прийому препарату Фемоден®
Відсутність попереднього прийому гормональних контрацептивів протягом останнього місяця
Слід розпочинати застосування препарату Фемоден® у перший день циклу, тобто у перший день менструальної кровотечі. Якщо жінка розпочинає прийом препарату на 2-5-й день менструального циклу, необхідно використовувати додатковий негормональний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток.
Перехід з іншого КГК (КОК, вагінального кільця, трансдермального пластиру)
Залежно від типу КОК, що застосовувалися попередньо, прийом препарату Фемоден® слід розпочинати одразу після закінчення інтервалу у прийомі таблеток, що слідує за прийомом останньої активної таблетки або одразу після прийому останньої таблетки плацебо попередніх КОК.
У випадку застосування вагінального кільця або трансдермального пластиру необхідно розпочати прийом препарату Фемоден® наступного дня після перерви у застосуванні кільця або пластиру.
Перехід з препаратів, що містять лише прогестаген (міні-пілі, ін’єкція або імплантат), або із внутрішньоматкової системи (ВМС), що містить прогестаген
Жінки, які раніше приймали „міні-пілі” можуть здійснити перехід у будь-який день на cвій вибір. Перехід із застосування імпланту або внутрішньоматкової системи необхідно здійснювати у день їх видалення, перехід із застосування ін’єкції – у час введення наступної ін’єкції.
У всіх випадках протягом перших 7 днів прийому Фемоден® необхідно також використовувати додатковий негормональний метод контрацепції (бар’єрний метод).
Після аборту у I триместрі
Жінка може розпочинати прийом Фемоден® одразу після аборту. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.
Після пологів або аборту у ІI триместрі
(застосування препарату у період годування груддю див. у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Ризик розвитку тромбоемболічних явищ зростає у період після пологів, тому застосування оральних контрацептивів у жінок, які не годують груддю, слід розпочинати не раніше, ніж через 21-28 днів після пологів або після аборту у ІІ триместрі вагітності. Додатково слід застосовувати негормональний метод контрацепції протягом перших 7 днів. Якщо статевий акт уже відбувся, то перед початком застосування таблеток, слід виключити можливу вагітність або дочекатися настання першої менструації.
Тривалість застосування
Фемоден® можна застосовувати доки є необхідність у гормональних методах контрацепції та при відсутності ризику для здоров’я (інформацію щодо регулярних обстежень див. у розділі «Особливості застосування»).
Що робити у випадку пропуску прийому таблетки
Якщо Фемоден® застосовується нерегулярно, ефективність контрацепції може знижуватися.
Якщо запізнення у прийомі чергової таблетки становить менше ніж 12 годин, протизаплідна дія Фемоден® не знижується. Всі наступні таблетки слід приймати у звичайний час.
Якщо запізнення у прийомі чергової таблетки перевищує 12 годин, немає повної гарантії контрацептивної дії. Чим ближче пропуск таблеток до перерви у прийомі таблеток, тим вища імовірність вагітності.
При відсутності звичайної кровотечі відміни, що спостерігається після пропущеної таблетки, перед початком нової упаковки слід виключити вагітність.
У випадку пропуску таблеток слід дотримуватися двох основних правил:
1. Не слід переривати прийом таблеток більше ніж на 7 днів.
2. Для досягнення ефективного пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники потрібен щонайменше 7-денний період безперервного прийому таблеток.
Відповідно до зазначених вище правил, можна дати такі рекомендації (див. нижче).
Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку, як тільки вона згадає про неї, навіть якщо доведеться прийняти 2 таблетки одночасно. Всі наступні таблетки слід приймати у звичайний час. Додатково слід застосовувати негормональний метод контрацепції протягом наступних 7 днів.
На 2-му тижні застосування, якщо було пропущено лише 1 таблетку, немає необхідності у застосуванні додаткових методів контрацепції.
Якщо пропущено більше 1 таблетки, слід додатково застосовувати негормональні методи контрацепції до наступної кровотечі відміни.
1. Якщо інтервал між пропущеною таблеткою та останньою таблеткою поточної упаковки менше 7 днів, прийом таблеток з наступного блістеру слід розпочати після останньої таблетки поточної упаковки (без перерви у прийомі таблеток). У цьому випадку, імовірніше, не буде кровотечі відміни до закінчення прийому другої упаковки. Однак можуть виникати проривні кровотечі і/або мазання.
2. Як альтернативний варіант, жінка може припинити застосування таблеток з упаковки, що використовує, а інтервал без таблеток перенести. Після інтервалу до 7 днів, включаючи дні, коли таблетки було пропущено, слід продовжувати прийом таблеток з наступної упаковки.
Що робити у випадку блювання або діареї
Якщо у перші 4 години після прийому Фемоден® виникають блювання або тяжка діарея, діючі речовини можуть не повністю абсорбуватися і тому слід застосовувати додаткові методи контрацепції. У подальшому слід дотримуватися таких же правил застосування, як і при пропуску таблетки (див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При дотриманні звичайного режиму дозування слід прийняти додаткову таблетку з іншого блістеру. У випадку стійких або рецидивуючих порушень з боку шлунково-кишкового тракту слід додатково застосовувати негормональні методи контрацепції та повідомити лікаря.
Зміна часу настання менструації
Щоб затримати менструацію, слід продовжувати приймати таблетки із нової упаковки і не робити перерви у застосуванні препарату. Якщо є бажання, термін застосування можна продовжити аж до закінчення таблеток із другої упаковки. При цьому може спостерігатися проривна кровотеча або кровомазання. Зазвичай застосування препарату відновлюють після чергової 7-денної перерви у прийомі таблеток.
Застосування підліткам
Застосування низьких доз пероральних інгібіторів овуляції немає побічного впливу на розвиток у пубертатний період протягом перших років після настання першої менструації. Таким чином, кожна молода жінка, навіть при відсутності регулярних менструацій, може приймати низькодозові пероральні інгібітори овуляції, що можуть забезпечити надійний контрацептивний захист.
Діти.
Не застосовують.
Передозування.
Немає ніяких повідомлень про серйозні побічні реакції у результаті передозування. Симптоми, що можуть з’явитися у результаті передозування включають нудоту, блювання та, у молодих дівчат, легкі вагінальні кровотечі. Антидотів немає. Лікування симптоматичне.
Побічні реакції.
Інформацію щодо тяжких небажаних реакцій у жінок, які застосовують КОК, дивись у розділі «Особливості застосування».
Нижче наведені частоти виникнення застосовують для оцінки побічних реакцій: дуже часті (>1/10), часті (>1/100 - <1/10), нечасті (>1/1,000 - <1/100), поодинокі (>1/10,000 - <1/1,000), рідкісні (<1/10 000).
З боку імунної системи:
Нечасті: кропив’янка;
поодинокі: алергічні реакції.
З боку судин:
Поодинокі: у жінок, які застосовували КГК, спостерігався підвищений ризик розвитку венозних або артеріальних тромботичних/тромбоемболічних явищ, у тому числі інфаркту міокарда, інсульту, транзиторних ішемічних атак, венозного тромбозу та ТЕЛА, які детальніше описані у розділі «Особливості застосування».
Психічні розлади:
Часті: зміни настрою, що включають депресію, порушення лібідо.
З боку нервової системи:
Часті: головний біль;
нечасті: мігрень.
З боку органів зору:
Поодинокі: непереносимість контактних лінз.
З боку шлунково-кишкового тракту:
Часті: нудота, біль у животі;
нечасті: блювання, діарея.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
Нечасті: висипання, хлоазма;
рідкісні: вузлувата еритема, мультиформна еритема.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз:
Дуже часті: мазання та міжменструальні кровотечі;
часті: біль у молочних залозах, чутливість молочних залоз, збільшення молочних залоз, виділення секрету з молочних залоз, виділення з піхви.
Розлади загального характеру:
Часті: затримка рідини в організмі/набряки.
Обстеження:
Часті: збільшення маси тіла;
поодинокі: зменшення маси тіла.
У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.
Побічні реакції, що спостерігалися у постмаркетинговому періоді: виразковий коліт, загострення хореї, порушення функції печінки, зменшення менструальної кровотечі, проривна кровотеча, аменорея.
Наступні побічні реакції спостерігалися у пацієнток, які застосовували КОК, але для яких зв'язок не був ні підтверджений, ні спростований (див. також розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»): кропив’янка, інфаркт міокарда, інсульт (у т.ч. геморагічний, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, венозний тромбоз, легенева емболія, венозні тромбоемболічні розлади, артеріальні тромбоемболічні розлади, гіпертензія, гіпертригліцеридемія, пухлини печінки (доброякісні та злоякісні), рак молочної залози, жовтяниця та/або свербіж, холестаз, утворення жовчних каменів, системний червоний вовчак, герпес вагітних, серповидноклітинна анемія, втрата слуху, пов’язана з отосклерозом, порфірія, рак шийки матки, хвороба Крона, зміни толерантності до глюкози, периферична інсулінорезистентність; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгема.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль співвідношення користь/ризик лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.
Термін придатності.
5 років.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей та захищеному від світла місці.
Упаковка.
По 21 таблетці, вкритій оболонкою у блістері з календарною шкалою; по 1 блістеру у картонній пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Байєр Фарма АГ, Німеччина / Bayer Pharma AG, Germany.
Байєр Ваймар ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/Bayer Weimar GmbH & Co. KG, Germany.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
13353, Берлін, Мюллєрштрассе 178, Німеччина / 13353, Berlin, Mullerstrasse 178, Germany.
Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Німеччина/Doebereinerstrasse 20, 99427 Weimar, Germany.
| Кількість переглядів: |
| Хвороби |
| А Б В Г Д Е Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Я |
| Ліки від а до я |
| 5 A B C D H L А Б В Г Д Е Є Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю Я “ |
Група «Здорове харчування»
|