міжнародна та хімічна назви: ітраконазол; 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Дихлорфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-4-ил]метоксі]феніл]-1-піперазиніл]феніл]-2,4-дигідро-2-(1-метил пропіл)-3Н-1,2,4-триазол-3-он.

основні фізико-хімічні властивості: капсули по 100мг – рожево-блакитні, що містять пелети білого кольору; капсули по 200 мг –рожево-зелені, що містять пелети білого кольору;

склад: кожна капсула містить 100 мг або 200 мг ітраконазолу;

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група.Протигрибкові препарати для системного застосування.

Код АТС J02АС 02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ітраконазол – похідний триазолу. Активний щодо інфекцій, зумовлених дерматофітами (Trichophyton spp., Microsporum spp.,Epidermophyton floccosum), дріжджами (Cryptococcus neoformans, Pityrosporumspp.,Candida spp., включаючи C. albicans, C.glabrata та C. krusei), Aspergillusspp., Histoplasma spp.,Paracoccidіoides brasiliensis, Sporothrix schenckii,Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis та іншими різновидами дріжджів та грибків. Дослідження in vitro показали, що ітраконазолпослаблює синтез ергостеролу в грибкових клітинах. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка. Інгібіція його синтезу в результаті приводить до протигрибкового ефекту.

Фармакокінетика. Максимальна біологічна доступність ітраконазолу при внутрішньому застосуванні спостерігається при вживанні відразу після ситної їжі. Максимальні рівні вплазмі досягаються через 3 – 4 години після внутрішнього застосування. Виведення з плазми двофазне з кінцевим періодом напів виведення від 1 до 1,5днів.

При тривалому застосуванні стабільний стан досягається за 1 – 2 тижні. Стабільні концентрації ітраконазолу в плазмі через 3 – 4 години після прийому лікарського засобу досягають 0,4 мг/мл (при прийомі 100 мг один раз протягом доби), 1,1 мг/мл (при прийомі 200 мг один раз на добу) та 2,0 мг/мл (при прийомі 200 мг два рази протягом доби).

Зв’язування ітраконазолу з білками плазми становить 99,8%. Концентрація ітраконазолу в крові дорівнює 60% від концентрації в плазмі.

Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, у 4рази вище, ніж у плазмі, а його виведення залежить від регенерації епідермісу. На відміну від рівнів у плазмі, які не піддаються визначенню, уже через сімднів після припинення терапії, терапевтичні рівні в шкірі зберігаються протягом 2 – 4 тижнів після припинення чотиритижневого курсу лікування. Концентрації ітраконазолу виявляються в кератині нігтів вже через тиждень після початку лікування, зберігаються щонайменше 6 місяців після завершення 3-х місячного курсу терапії. Ітраконазол також міститься у виділеннях сальних залоз шкіри іменшою мірою в поті.

Ітраконазол також значною мірою накопи чується в тканинах, які піддаються грибковим ураженням. Рівні концентрації в легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці, м’язах у 2 – 3 рази перевищували відповідні концентрації в плазмі.

Терапевтичні рівні в тканинах піхви зберігаються ще протягом двох днівпісля припинення трьохденного курсу лікування в дозі 200 мг на добу та трьохднів після завершення одноденного курсу лікування в дозі 200 мг двічі на добу.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Одним з таких метаболітів є гідроксиітраконазол, якиймає in vitro порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію. Протигрибкові концентрації препарату, визначеного методом біопроби, приблизно в 3 рази перевищували концентрації, визначені за допомогою високо ефективної рідинної хроматографії.

Виведення з калом вихідної лікарської речовини становить від 3 до 18% прийнятої дози. Виведення вихідної лікарської речовини нирками досягає менш ніж 0,03% дози. Приблизно 35% дози виділяється у вигляді метаболітів із сечею протягом 1 тижня.

Показання для застосування.

Мікози шкіри, порожнини рота, очей, тропічний мікоз, вульвовагінальнийкандидоз; оніхомікоз, спричинений дерматофітами і/або дріжджами; системний аспергильоз, кандидомікоз, криптококоз (включаючи криптококовий менінгіт), гістоплазмоз, споротрихоз, паракокцидіомікоз, бластомікоз, висівкоподібний лишай.

Спосіб застосування тадози. Для оптимальної абсорбції препарату необхідно вживати капсули Метріксу відразу після ситної їжі. Капсули слід ковтати цілими.

Дуже поодинокі випадки серйозної гепатотоксичності, включаючи поодинокі випадки гострої та фатальної печінкової недостатності, які виникали під час застосування Метріксу.

Протипоказання.

Капсули Метріксу протипоказані пацієнтам з відомою гіперчутливістю до препарату або його компонентів.

Передозування. Повідомлень про випадки передозування немає. Якщотрапилось випадкове передозування, слід застосовувати підтримуючі заходи. Протягом першої години після прийому внутрішньо слід провести промивання шлунка. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Метрікс неможна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування.

– Вагітним жінкам Метрікс слід призначати тільки у випадку загрози дляжиття та якщо можлива користь для жінки від лікування перевищує потенційний ризик для плоду.

– На час лікування варто припинити годування груддю.

– У дослiдженнях внутрiшньовенної форми препарату Метрікс, що проводилися на здорових добровольцях, вiдзначалося безсимптомне зменшенняфракцiї викиду лiвого шлуночка, що швидко минало і приходило до норми до наступної інфузії препарату. Терапевтична значимість отриманих результатів для пероральних лікарських форм невідома.

– Визначено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект. Повідомлялось про випадки застійної серцевої недостатності, що пов’язана зприйомом Метріксу. Метрікс не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід приймати до уваги такі фактори як серйозність показань, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають усебе наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; серйозні захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів необхідно поінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування повинно проводитися з обережністю. Під час лікування необхідно моні торувати симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Метріксу необхідно припинити.

– Метрікс потенційно небезпечний щодо важливих клінічних проявів взаємодії з іншими лікарськими засобами ( див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

– При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу в кишковому тракті з капсул Метріксу погіршується. Пацієнти, які приймають препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають робити це нераніше ніж за 2 години після прийому Метріксу. Пацієнтам з ахлоргідрією, наприклад, хворим на СНІД, чи тим, що приймають Н₂-блокатори або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати капсули Метріксу збудь-якою колою.

Використання в педіатрії: клінічних відомостей про застосування Метріксув капсулах для лікування у дітей немає.

Жінкам дітородного віку, які приймають капсули Метріксу, слід вживати відповідні контрацептивні заходи протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

– При застосуванні Метріксу, дуже рідко виникають випадки тяжкоїгепатотоксичності, включаючи випадки гострої та фатальної печінкової недостатності. Ті випадки, що були зафіксовані, спостерігались у пацієнтів, якіраніше мали захворювання печінки, лікувались за систематичними показаннями і/або приймали гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику з боку печінкових захворювань. Деякі з цих випадків спостерігались протягом першого місяця лікування, у тому числі і перших тижнів. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймаютьМетрікс. Пацієнтів необхідно інструктувати про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів, що передбачають гепатит, а саме: анорексія, нудота, блювання, утома, абдомінальний біль абосеча темного кольору. Пацієнтам з такими симптомами, необхідно терміново припинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам з підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або тим, що мали випадки печінкової токсичності при застосуванні інших препаратів, лікування рекомендується не розпочинати, крім тих випадків, коли очікуваний результат перевищує ризик гепатопорушень. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

– Порушення функції печінки: ітраконазол, в основному, метаболізується в печінці. Період напів виведення ітраконазолу ухворих на цироз печінки дещо збільшений. Біодоступність препарату при пероральному прийомі у пацієнтів з цирозом печінки дещо зменшується. У цьому випадку може розглядатись питання щодо корегування дози.

– Порушення функції нирок: біодоступність ітраконазолу при пероральному прийомі в пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку може розглядатись питання щодо корегування дози.

– Лікування слід припинити при виникненні невропатії, яка може бутипов’язана з прийомом капсул Метрікс.

– Інформації про наявність перехресної гіпер чутливості міжітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими агентами немає. Таким чином, слід з обережністю призначати Метрікс у капсулах пацієнтам, що маютьгіпер чутливість до інших препаратів азолової групи.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

1. Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу.

Вивчення лікарської взаємодії було проведено з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. При дослідженні було встановлено, що в цих випадках біодоступність ітраконазолу тагідроксиітраконазолу значно знижується, що призводить до значного зменшення ефективності препарату. Таким чином, одночасний прийом Метріксу з цими препаратами, які є потенційними індукторами ферментів, не рекомендується. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими яккарбамазепін, фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можуть очікуватисьаналогічні взаємодії.

Оскільки ітраконазол, в основному, розщеплюється ферментом CYP3А 4, потенційні інгібітори цього ферменту можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу. Прикладами можуть бутиритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин.

2. Вплив ітраконазолу наметаболізм інших лікарських засобів.

Метрікс може пригнічувати метаболізм лікарських засобів, що розщеплюються ензимами родини цитохрому 3А. Результатом цього може бути посилення або пролонгування їх дії, включаючи побічні реакції. Після припинення лікування рівні ітраконазолу в плазмі знижуються поступово залежно від доз та тривалості лікування (див. розділ “Фармакокінетика”). Це слід брати до уваги при оцінціінгібуючого ефекту ітраконазолу на метаболізм препаратів, що призначаються одночасно.

Прикладами таких лікарських засобів є:

Лікарські засоби, які не можна призначати під час лікування Метріксом. Терфенадин, астемізол, мізоластин, цизаприд, триазолам, пероральний мідазолам, дофетилід, хінідин, пімозид, препарати, що розщеплюються ферментом CYP3А 4 –інгібітори редуктази ГМГ–КоА, такі як симвастатин та лов астатин.

Блокатори кальцієвих каналів можуть спричиняти негативний інотропнийефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазолу; ітраконазол може зменшувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. При одночасному прийоміМетріксу та блокаторів кальцієвих каналів необхідно проявляти обережність.

Лікарські засоби, при призначенні яких необхідний контроль за рівнем їх концентрації в плазмі, дією та побічними ефектами (при їх сумісному призначенні з ітраконазолом дозу зазначених препаратів при необхідності слід зменшувати):

• пероральні антикоагулянти;

• інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, індинавір, саквінавір;

• деякі протипухлинні препарати, такі як алкалоїди барвінку рожевого (Vinca), бусулфан, доцетаксел та триметрексат;

• блокатори кальцієвих каналів, що розщепюються ферментом CYP3A4, такіяк дигідропіридин та верапаміл;

• деякі імуносупресивні засоби: циклоспорин, такролімус, рапаміцин (також відомий як сіролімус);

• інші препарати: дигоксин, капбамазепін, буспірон, алфентаніл, алпразолам, бротизолам, мідазолам IV, рифабутин, метил преднізолон, ебастин, ребоксетин.

Взаємодія ітраконазолу з AZT (зидовудином) та флув астатином невиявлена.

Не спостерігалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілест радіолу таноретистерону.

Вплив на зв’язування білка.

Дослідження in vitro продемонстрували відсутність взаємодії при зв’язуванніз білками плазми між ітраконазолом та такими препаратами, як іміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, тол бутамід, сульфаметазин.

Застосування під час вагітності та лактації:

– при призначенні високих доз Метріксу самкам щурів у стані вагітності (40 мг/кг/день) та мишам (80 мг/кг/день чи більше) було доведено, щоітраконазол підвищує частоту виникнення аномалій плоду та виявляє негативний вплив на ембріон. Відповідні дослідження щодо призначення Метріксу вагітним жінкам відсутні. Враховуючи зазначене, Метрікс у капсулах слід призначати вагітним тільки у випадках системного мікозу, який загрожує життю, коли потенційна користь перевищує ризик негативного впливу на зародок.

Дуже незначні кількості ітраконазолу виділяються з жіночим молоком. Тобто при годуванні необхідно порівнювати можливий ризик від застосування препарату з очікуваним ефектом. У сумнівних випадках жінці слід грудне вигодовування.

Вплив препарату на можливість керувати автомобілем та працювати зтехнікою: не спостерігався.

Умови та термін зберігання. В недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Термін придатності -3 роки.