діючі речовини: тикарцилін, клавуланова кислота;

1 флакон містить тикарциліну (у формі динатрієвої солі) 3 г;

клавуланової кислоти (у формі калію клавуланату) 200 мг;

допоміжні речовини: немає.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або ледь жовтуватого кольору порошок.

Фармакотерапевтична група.  Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики, пеніциліни. Тикарцилін та інгібітор ферменту.

Код АТХ  J01C R03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тикарцилін – напівсинтетичний антибіотик із групи пеніцилінів із широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грампозитивних і грамнегативних аеробних та анаеробних мікроорганізмів, включаючи штами, що продукують бета-лактамазу.

Резистентність до багатьох антибіотиків спричиняється бактеріальними ензимами, що руйнують антибактеріальний засіб ще до початку його дії на збудників. Клавуланат, присутній у Тиментині, блокує дію цих бета-лактамних ензимів, що робить бактеріальні мікроорганізми чутливими до дії тикарциліну. Клавуланат як такий майже не має антибактеріальної дії, однак у поєднанні з тикарциліном у Тиментині спричиняє  утворення антибактеріального засобу з широким спектром дії, що придатний для емпіричного застосування проти значного ряду інфекцій.

Тиментин має бактерицидну дію in vitro щодо широкого спектра мікроорганізмів, включаючи  грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus, включаючи метицилінчутливі штами, Staphylococcus epidermidis, включаючи метицилінчутливі штами, Staphylococcus saprophyticus, бета-гемолітичні стрептококи, Streptococcus bovis, Enterococcus faecalis; грампозитивні анаероби: штами Peptostreptococcus, штами Clostridium, штами Eubacterium; грамнегативні аероби: Moraxella catarrhalis, Pasreurella multocida; грамнегативні анаероби: штами Вacteroides, включаючи  Вacteroides fragilis, штами Fusobacterium, штами Prevotella.

Штами з можливою набутою резистентністю: грампозитивні аероби: Streptococcus pneumonia, стрептококи групи Viridans; грамнегативні аероби: штами Acinetobacter, штами Citrobacter, штами Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenza, штами Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, штами Proteus, штами Providencia, штами Pseudomonas, включаючи Pseudomonas aeruginosa, штами Serratia, штами Salmonella; грамнегативні анаероби: штами Veillonella.

Нечутливі мікроорганізми: Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia

Після введення разової дози Тиментину здоровим волонтерам із нормальною функцією нирок приблизно 60-70 % тикарциліну та приблизно 35-45 % клавуланової кислоти екскретується у незмінному стані з сечею протягом перших годин. Через дві години після внутрішньовенної ін’єкції 3,2 г Тиментину концентрація тикарциліну в сечі звичайно перевищує 1 500 мкг/мл. Після введення Тиментину в дозі 3,2 г відповідна концентрація клавуланової кислоти у сечі звичайно перевищує 70 мкг/мл. Через 4-6 годин після ін’єкції препарату в цій дозі концентрація у сечі тикарциліну та клавуланової кислоти зазвичай зменшується відповідно  до 190 мкг/мл і  2 мкг/мл.

При одночасному введенні з пробенецидом  сироваткові концентрації тикарциліну трохи вищі і зберігаються довше; однак пробенецид не впливає на рівень у сироватці крові  клавуланової кислоти.

При парентеральному введенні тикарцилін проявляється у тканинах та інтерстиціальній рідині.

Зв’язування з білками крові: жоден із компонентів Тиментину з білками крові міцно не зв’язується; зв’язується приблизно 50 %  тикарциліну та приблизно 25 % клавуланової кислоти.

Доведено, що тикарцилін потрапляє у жовч, плевральну рідину та спинномозкову рідину при запаленні мозкових оболонок. Результати експериментальних досліджень, виконаних на тваринах із введенням клавуланової кислоти, дозволили передбачити, що клавуланова кислота, так само як тикарцилін, добре розподіляється у тканинах організму. Дози Тиментину слід визначати індивідуально лише хворим із тяжкою нирковою недостатністю.

Тикарцилін може бути видалений із організму хворого діалізом: фактична кількість залежить від тривалості та типу діалізу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекційно-запальних захворювань, спричинених збудниками із встановленою або передбачуваною чутливістю, включаючи тяжкі госпітальні інфекції та встановлені або передбачувані інфекції у хворих із порушеним або пригніченим імунітетом:

• 
  

  
  септицемія;

  
  


• 
  

  
  бактеріємія;

  
  


• 
  

  
  перитоніт;

  
  


• 
  

  
  інтраабдомінальний сепсис;

  
  


• 
  

  
  післяопераційні інфекції;

  
  


• 
  

  
  інфекції кісток і суглобів;

  
  


• 
  

  
  інфекції шкіри та м’яких тканин;

  
  


• 
  

  
  інфекції дихальних шляхів;

  
  


• 
  

  
  тяжкі або ускладнені інфекції нирок та сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);

  
  


• 
  

  
  інфекції вуха, горла, носа.

  
  

Протипоказання.

Тиментин містить тикарцилін, що відноситься до класу пеніцилінів, тому його не можна призначати хворим із гіперчутливістю до бета-лактамних антибіотиків (наприклад, пеніцилінів та цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тиментин діє синергічно з аміноглікозидами проти штамів мікроорганізмів, включаючи Pseudomonas. Тому при лікуванні життєво небезпечних інфекцій, особливо у хворих із порушеним імунітетом, може надаватися перевага призначенню Тиментину разом із аміноглікозидами. У такому разі ці два препарати застосовуються окремо у рекомендованих дозах.

Не рекомендується призначати одночасно з пробенецидом. Пробенецид зменшує секрецію тикарциліну в ниркових канальцях. Одночасне застосування пробенециду сповільнює ниркову екскрецію тикарциліну, але не сповільнює ниркову екскрецію клавуланової кислоти.

Присутність клавуланової кислоти у Тиментині може спричинити неспецифічне зв’язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати, як наслідок, хибнопозитивну реакцію Кумбса.

Як і інші антибіотики, Тиментин може мати вплив на флору кишечнику, що призведе до зменшення реабсорбції естрогенів та зниження ефективності комбінованих пероральних контрацептивних засобів.  

Пеніциліни зменшують екскрецію метотрексату (потенційне збільшення токсичності).

Особливості застосування.

До початку терапії Тиментином слід впевнитись у відсутності в анамнезі реакцій гіперчутливості до бета-лактамів (тобто пеніцилінів та цефалоспоринів). Існують повідомлення про серйозні та інколи летальні реакції гіперчутливості (анафілаксії) у хворих, які лікувались бета-лактамними антибіотиками. Ці реакції імовірніші у хворих із гіперчутливістю до бета-лактамів у анамнезі. У разі появи алергічної реакції препарат слід відмінити та призначити відповідну терапію.

Оскільки при лікуванні Тиментином у деяких хворих спостерігалося помірне підвищення активності печінкових ферментів, препарат слід з обережністю призначати хворим із тяжкою печінковою недостатністю.

Для лікування хворих із нирковою недостатністю дозу препарату слід зменшувати відповідно до ступеня порушення функції нирок.

Вміст натрію: 1 г тикарциліну містить приблизно 5,3 ммоль натрію. Цю кількість необхідно включати до дозволеної добової кількості для пацієнтів, які знаходяться на дієті з обмеженим вживанням натрію.  

Тиментин дуже рідко спричиняє гіпокаліємію, проте слід пам’ятати про можливу таку реакцію у хворих із порушеним балансом рідини та електролітів. У хворих, які протягом тривалого часу лікуються Тиментином, рекомендується періодично перевіряти рівень калію у сироватці крові.

У деяких хворих, які лікуються бета-лактамними антибіотиками, можлива поява кровотеч. Такі реакції можуть мати зв’язок із відхиленнями в коагуляційних тестах, таких як час згортання, агрегація тромбоцитів і протромбіновий час, та вірогідніше  виникають у хворих із нирковою недостатністю. У разі появи кровотечі лікування Тиментином припинити і призначити відповідну терапію.

Присутність клавуланової кислоти у Тиментині може спричинити неспецифічне зв’язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати, як наслідок, хибнопозитивну реакцію Кумбса.

Тривале застосування препарату може інколи призводити до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів.

При застосуванні антибіотиків повідомлялося про випадки псевдомембранозного коліту, що може бути різного ступеня тяжкості від легкого до загрожуючого життю. Тому важливо зважити на встановлення цього діагнозу у пацієнтів, у яких виникла діарея під час або після застосування антибіотика. У разі тривалої та значної діареї або якщо в пацієнта виникають абдомінальні спазми, лікування слід негайно припинити та провести подальше обстеження пацієнта.

У пацієнтів із нирковою недостатністю дозу препарату слід змінити відповідно до ступеня цієї недостатності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність: у дослідах на тваринах не було виявлено тератогенного впливу Тиментину.

Вважається, що пеніциліни є безпечними ліками при застосуванні під час вагітності. Дані щодо застосування Тиментину під час вагітності обмежені. Рішення про застосування препарату під час вагітності слід приймати із надзвичайною обережністю. Тому Тиментин слід призначати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю: дуже незначна кількість Тиментину приникає у грудне молоко. Тиментин можна застосовувати під час годування груддю. За винятком ризику сенсибілізації, ніяких інших побічних ефектів для дитини не передбачається.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Побічних ефектів, здатних впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не спостерігалося.

Спосіб застосування та дози.

Чутливість до Тиментину відрізняється у різних регіонах та може змінюватися з часом. У разі необхідності слід звернутися до місцевих даних із чутливості до антибіотика.

Дорослі (включаючи пацієнтів літнього віку).

Звичайна доза становить 3,2 г Тиментину кожні  6-8 годин. Максимальна рекомендована доза – 3,2 г кожні 4 години.

Діти (включаючи новонароджених, передчасно народжених з масою тіла > 2 кг, та немовлят).

Звичайна доза становить 80 мг Тиментину/кг маси тіла кожні 8 годин. Максимальна рекомендована доза для дітей – 80 мг Тиментину/кг маси тіла дитини кожні 6 годин. Ці дози не повинні перевищувати максимально рекомендовані дози для дорослих.

Передчасно народжені діти з масою тіла < 2 кг.

Тиментин призначають у дозі 80 мг/кг маси тіла кожні 12 годин.

Ниркова недостатність – дорослі та діти з масою тіла > 40 кг.

Після початкової введеної дози у 3 г наступні дози слід корегувати згідно з кліренсом креатиніну та типу діалізу як зазначено нижче.

Кліренс креатиніну понад 60 мл/хв: 3 г кожні 4 години або 5 г кожні 6 годин.

Кліренс креатиніну від 30 мл/хв до 60 мл/хв: 2 г кожні 4 години або 3 г кожні 8 годин.

Кліренс креатиніну від 10 мл/хв до 30 мл/хв: 2 г кожні 8 годин або 3 г кожні 12 годин.

Кліренс креатиніну менше 10 мл/хв: 1 г внутрішньом’язово кожні 6 годин або 2 г кожні

12 годин або 3 г кожні 24 години.

Кліренс креатиніну менше 10 мл/хв (з порушенням функції печінки): 1 г внутрішньом’язово кожні 12 годин або 2 г кожні 24 години.

Пацієнти на перитонеальному діалізі: як при кліренсі креатиніну менше 10 мл/хв.

Пацієнти на гемодіалізі: як при кліренсі креатиніну менше 10 мл/хв та додатково 3 г після кожного діаліза.

Ниркова недостатність – діти з масою тіла < 40 кг.

Аналогічна корекція дози як у дорослих, наприклад, після початкової введеної дози у 75 мг/кг маси тіла  наступні дози слід корегувати згідно з кліренсом креатиніну та типом діалізу як зазначено нижче.

Кліренс креатиніну понад 30 мл/хв: 75 мг/кг маси тіла кожні 8 годин.

Кліренс креатиніну від 10 мл/хв до 30 мл/хв: 37,5 мг/кг маси тіла кожні 8 годин.

Кліренс креатиніну менше 10 мл/хв: 37,5 мг/кг маси тіла кожні 12 годин.

Препарат призначений для внутрішньовенного введення.

Печінкова недостатність.

Для рекомендацій щодо режиму дозування  досвід недостатній.

Спосіб застосування.

Тиментин випускається у формі сухого порошку в стерильних флаконах для розчинення.  Методи розчинення детально описані нижче.

Тиментин у дозах 1,6 г та 3,2 г вводиться шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції протягом 3-4 хвилини прямо у вену або в крапельницю, або шляхом інфузії протягом     20-30 хвилин. Дози Тиментину слід вводити з інтервалом  не менше 4 годин.

Лікуванння слід продовжувати протягом  48-72 годин після отримання клінічної відповіді.

Інструкція щодо введення

Для повного розчинення вмісту флакона необхідно ретельно струсити флакон із розчинником. У разі введення препарату шляхом інфузії на цей період слід тимчасово припинити введення будь-яких інших інфузійних розчинів.

Внутрішньовенна ін’єкція (флакони 3,2 г).

Внутрішньовенна інфузія (флакони 3,2 г).

Розводять препарат до необхідної концентрації (10-100 мг/мл) та вводять протягом           30 хвилин. Після розчинення і до введення Тиментин, як і будь-який інший препарат для парентерального введення, візуально оцінюється на наявність механічних включень. У разі виявлення сторонніх включень розчин виливають. Залежно від концентрації, тривалості та температури зберігання колір розчину змінюється від світло-жовтого до темно-жовтого, відповідаючи всім вказаним на етикетці характеристикам.

3,2 г флакони (розчини, отримані розведенням основного розчину 200 мг/мл).

Основний концентрований розчин 200 мг/мл є стабільним протягом 6 годин при зберіганні при кімнатній температурі  (21-24 °С) та протягом 72 годин  у холодильнику   (4 °С).

Якщо основний концентрований розчин 200 мг/мл зберігається протягом 6 годин при кімнатній температурі  (21-24 °С) та протягом 72 годин  у холодильнику (4 °С), а потім розводиться до концентрації між 10 мг/мл – 100 мг/мл будь-яким указаним нижче розчинником,  то ці розчини будуть зберігати стабільність протягом наступних періодів часу:

Періоди стабільності

Якщо основний концентрований розчин (200 мг/мл) буде зберігатися протягом 6 годин при кімнатній температурі та потім розводитися до концентрації 10 мг/мл – 100 мг/мл    0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій і розчином Рінгера,  то ці розчини можна зберігати замороженими (-18 ⁰С) до 30 діб. Розчини, приготовані у  5 % розчині декстрози для ін’єкцій, можна зберігати замороженими (-18 ⁰С) до 7 діб. Після розморожування всі розчини необхідно використати протягом 8 годин або вилити. Після розморожування розчини знову не можна  заморожувати.

Діти.

Препарат можна застосовати у педіатричній практиці.

Передозування.

Проявами передозування можуть бути гастроінтестинальні ефекти, такі як нудота, блювання та діарея, які слід лікувати симптоматично. Також можливо порушення балансу рідини та електролітів, що також лікується симптоматично. З кровообігу тикарцилін та клавуланова кислота видаляються гемодіалізом.

Як і передозування інших пеніцилінів, передозування Тиментину може потенційно збільшити нервово-м’язову збудливість або спричинити судомні напади.

Побічні реакції.

Реакції гіперчутливості

Ефекти підвищеної чутливості, включаючи: шкірний висип, свербіж, кропив’янка, анафілактичні реакції. Дуже рідко виникають бульозні реакції (у тому числі поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз).

Гастроінтестинальні ефекти

Є повідомлення про нудоту, блювання та діарею. Дуже рідко повідомлялось про псевдомембранозний  коліт (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку.

У пацієнтів, які отримують беталактамні антибіотики, відзначається помірне збільшення рівня  аспартатамінотрансферази та/або аланінамінотрансферази, однак значущість цього невідома. Дуже рідко спостерігалася печінкова або холестатична жовтяниця. Ці ускладнення також відзначені і для інших пеніцилінів і цефалоспоринів.

Вплив на нирки та сечовиділення.

Є поодинокі повідомлення про гіпокаліємію, у дуже поодиноких випадках повідомлялося про геморагічний цистит.

Центральна нервова система.

Дуже рідко можуть виникати судоми, здебільшого у пацієнтів із недостатньою функцією нирок або у пацієнтів, які отримують високі дози.

Гематологічні ефекти.

Є поодинокі повідомлення про тромбоцитопенію, лейкопенію, еозинофілію та зменшення рівня гемоглобіну, подовження протромбінового часу та часу кровотечі. Є дуже рідкі повідомлення про випадки гемолітичної анемії. Виникали симптоми кровотечі.

Місцеві ефекти.

Біль, відчуття печіння, набряк і потовщення в місці ін’єкції, а також тромбофлебіт при внутрішньовенному введенні.

Термін придатності.  

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 5 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Препарат несумісний із інфузійними розчинами, що містять натрію бікарбонат, з препаратами крові, протеіноподібними рідинами, такими як гідролізати білка, а також із внутрішньовенними ліпідними емульсіями.

При сумісному застосуванні  Тиментину разом із аміноглікозидами антибіотики не слід змішувати в одному шприці, ємкостях або системах для внутрішньовенного введення, оскільки це може спричинити зменшення активності аміноглікозидів.

Упаковка. По 4 скляні флакони, закупорені хлорбутиловою гумовою пробкою, обжатою алюмінієвим ковпачком, в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. СмітКляйн Бічем Фармасьютикалс, Велика Британія.

                   SmithKline Beecham Pharmaceuticals, United Kingdom.

Додатковий виробник для пакування та випуску серії:

Біофарма С.Р.Л., Італія.

Biopharma S.R.L., Italy.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

СмітКляйн Бічем Фармасьютикалс, Кларендон Роуд, Ворсінг, Вест Сассекс, BN14 8QH, Велика Британія.

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Clarendon Road, Worthing, West Sussex, BN14 8QH, United Kingdom.