Ліки від а до я -
Хвороби -
Калькулятор калорій -
Магнітні бурі -
Дієти -
Очищення організму -
Схуднення -
Молочниця
Геморой -
Лікування -
Косметологія -
Поради -
Інсульт -
Інфаркт -
Діабет -
Варикоз -
Вправи -
Covid-19
Ліки та препарати
Виреад
Aспен Фармакеа Лімітед
Інструкція
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;
допоміжні речовини: крохмаль преже латинізований, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, Opadry II White 32K18425.
Лікарська форма.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05 AF.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування ВІЛ-1 інфекції в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. Віреад не слід приймати у комбінації з препаратами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Пацієнти віком молодше 18 років.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі: рекомендована доза становить 300 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі.
Пацієнти літнього віку: Слід обережно підбирати дозу для літніх пацієнтів, пам’ятаючи про більшу частоту порушенння функції печінки, нирок або серця, та супутні хвороби або прийом інших ліків.
Ниркова недостатність.
Значне зростання впливу препаратів траплялось, коли Віреад призначався пацієнтам з середньою або тяжкою нирковою недостатністю. Отже, інтервал між прийомом доз Віреаду слід підбирати для пацієнтів з рівнем кліренсу креатині ну <50 мл/хв., використовуючи рекомендації, викладені в Таблиці 1. Рекомендовані інтервали дозування базуються на моделюванні фармакокінетичних даних разової дози у не інфікованих ВІЛ суб’єктів з різними ступенями ниркової недостатності, у тому числі і термінальної стадії ниркової недостатності, яка потребує гемодіалізу. Безпечність та ефективність цих рекомендованих корекцій інтервалів між прийомами не була клінічно оцінена у пацієнтів із нирковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня, отже, клінічну реакцію на препарат та ниркову функцію у цих пацієнтів необхідно ретельно контролю вати.
Немає потреби коригувати дозу для пацієнтів із слабко вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 50-80 мл/хв.). Для цих пацієнтів треба проводити постійний контроль за рівнем кліренсу креатині ну та рівнем фосфату в сироватці крові.
Таблиця 1. Коригування дози у пацієнтів із зміненим кліренсом креатині ну
Кліренс креатині ну (мл/хв.)1 Пацієнти, що перебувають на гемодіалізі
≥ 50 30–49 10–29
Рекомендований інтервал між дозами
300 мг кожні 24 години кожні 48
годин 2 рази на тиждень Кожні 7 днів або після приблизно 12 сумарних годин гемодіалізу2
1 При підрахунках використовували ідеальну масу тіла.
2 Загалом, за тиждень проводиться три сеанси гемодіалізу тривалістю приблизно по 4 години. Віреад слід призначати після завершення діалізу.
Не проводилась оцінка фармакокінетики тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, із кліренсом креатині ну <10 мл/хв, отже, немає рекомендацій щодо дозування для таких пацієнтів.
Побічні реакції.
Розлади з боку нервової системи: запаморочення.
З боку імунної системи: алергічні реакції.
Метаболізм та харчові розлади: гіпофосфатемія, лактат-ацидоз.
З боку системи дихання: задишка.
З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, блювання, метеоризм, біль в низу живота, підвищення рівня амілази, панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гепатит.
З боку шкіри: висипи.
З боку опорно-рухового апарату: міопатія та остеомаляція (асоційовані з патологією проксимальних канальців).
З боку нирок та сечовидільної системи: ниркові порушення, ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, синдром Фанконі, патологія проксимальних канальців, протеїнурія, підвищення рівня креатині ну, гострий некроз канальців, нефрогенний нецукровий діабет, поліурія, інтерстиціальний нефрит (включно із гострими випадками).
Загальні розлади: астенія.
Передозування.
Наявні обмежені дані щодо передозування. У випадку передозування терапія симптоматична.
Тенофовір ефективно виводиться шляхом гемодіалізу, коефіцієнт екстракції становить приблизно 54%.
Застосування у період вагітності і годування груддю.
Контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилось. Оскільки дослідження на вплив репродуктивної функції у тварин не завжди дозволяють передбачити реакцію у людини, препарат можна застосовувати під час вагітності за життєвими показаннями, коли користь від застосування перевищує ризик для плода.
Жінки, які годують груддю: не рекомендують ВІЛ-інфікованим матерям годувати груддю немовлят, щоб запобігти ризику постнатальної передачі ВІЛ. Невідомо, чи тенофовір проникає у людське молоко. Через ризик передачі ВІЛ-інфекції та можливість виникнення тяжких побічних реакцій у немовляти, матері не повинні годувати груддю протягом терапії препаратом.
Діти. Безпека та ефективність у пацієнтів молодше 18 років не була встановлена, тому препарат не слід застосовувати у педіатричній практиці.
Особливості застосування.
Віреад не слід застосовувати в комбінації з препаратами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, оскільки він є складовою цих препаратів.
Лактат-ацидоз/Виражене збільшення печінки зі стеатозом
При застосуванні аналогів нуклеозидів окремо чи в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами були повідомлення про лактат-ацидоз, виражене збільшення печінки зі стеатозом та летальні випадки включно. Більшість таких випадків спостерігалось у жінок. Ожиріння та застосування нуклеозидів тривалої дії можуть бути фактором ризику. Особливо обережно слід застосовувати аналоги нуклеозидів пацієнтам із відомими факторами ризику при захворюванні печінки, однак такі випадки були зареєстровані у пацієнтів і без наявності відомих факторів ризику. Лікування Віреадом пацієнта, у якого з’явились клінічні або лабораторні ознаки лактат-ацидозу або явної гепатотоксичності (котрі можуть включати збільшення печінки та стеатоз навіть при відсутності вираженого підвищення рівня трансаміназ), повинно бути припинено.
Пацієнти одночасно інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту В
Рекомендується всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам зробити аналіз на наявність хронічного гепатиту В перед початком антиретровірусної терапії. Віреад не схвалений для лікування хронічних інфекцій вірусу гепатиту В (HBV). Безпека та ефективність Віреад не встановлена для пацієнтів, одночасно інфікованих HBV та ВІЛ. Було повідомлено про виражене різке загострення гепатиту В у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та HBV, які припинили приймати Віреад. У пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та HBV, які припинили приймати Віреад, функція печінки повинна контролю ватись клінічно та лабораторно щонайменше протягом кількох місяців.
Ниркові порушення
Тенофовір в основному виводиться нирками. Ниркові порушення, які включають гостру ниркову недостатність та синдром Фанконі (ураження ниркових канальців із тяжкою гіпофосфатемією), були помічені при застосуванні Віреаду.
Рекомендується у всіх пацієнтів визначати кліренс креатині ну перед початком лікування, а також впродовж терапії. У пацієнтів із загрозою ниркової недостатності необхідно постійно контролю вати рівні кліренсу креатині ну та фосфору у сироватці крові.
Корекція інтервалу між дозами Віреаду та ретельне спостереження за функцією нирок рекомендується для всіх пацієнтів із кліренсом креатині ну <50 мл/хв.
Немає даних щодо безпечності та ефективності прийому Віреаду пацієнтами, які мали ниркову недостатність і дотримувалися даних вказівок про дозування. Тому потенціальну користь від прийому Віреаду слід оцінювати у порівнянні із потенціальним ризиком токсичного впливу на нирки.
Слід уникати призначення Віреаду одночасно або після нещодавнього застосування нефротоксичних діючих речовин.
Вплив на кістки при лікуванні Віреадом
В клінічному дослідженні спостерігалось зменшення відносно початкового рівня мінеральної щільності кісткової тканини (BMD) у кістках поперекового відділу та стегнових кістках під час лікування Віреадом або в групі активного контролю. Більшість випадків зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалися протягом перших 24-48 тижнів та зберігалися впродовж 144 тижнів дослідження.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з патологічними переломами кісток в анамнезі та ризиком остеопенії слід спостерігати за станом кісток. Якщо є підозра на аномалію кісток, необхідно провести відповідну консультацію.
Повідомлялося про випадки остеомаляції (пов’язані із патологією проксимальних ниркових канальців), що асоціювалися з використанням Віреаду.
Розподіл у жировій тканині
У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію спостерігали перерозподіл/акумуляцію жирової тканини тіла, включаючи ожиріння у ділянці живота, дорсоцерві кальне відкладення жиру (“горб бізона”), втрату жирової тканини на кінцівках, втрату жирової тканини на обличчі, збільшення грудей та “кушингоподібний вигляд”. Механізм та довготривалі наслідки цих випадків не відомі. Причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений.
Синдром імунного відновлення
Повідомлялось про синдром імунного відновлення у пацієнтів, які застосовували комбіновану антиретровірусну терапію, у тому числі Віреад. Під час початкової фази комбінованого антиретровірусного лікування у пацієнтів, чия імунна система реагує на лікування, може розвинутися запальна реакція на уповільнені або залишкові опортуністичні інфекції (інфекції, спричинені Mycobacterium avium, цитомегаловірусна інфекція, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (РСР) або туберкульоз), які можуть потребувати подальшої оцінки та лікування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати авто транспортом або працювати з іншими механізмами не проводилися. Пацієнти повинні бути проінформовані про можливе запаморочення при лікуванні тенофовіру дизопоксилу фумаратом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Сумісне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину дозою 400 мг на добу призводить до підвищення системної дії диданозину. Слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами, які одночасно застосовують тенофовіру дизопроксилу фумарат та диданозин, щодо побічних ефектів, пов'язаних із диданозином (панкреатит, лактоцидоз). Супресія кількості лімфоцитів CD4 спостерігалась у пацієнтів, які одержували тенофовіру дизопроксилу фумарат з диданозином у дозі 400 мг на добу.
Дорослим з масою тіла >60 кг дозу диданозину слід зменшити до 250 мг, якщо він призначається разом із Віреадом. Немає доступних даних щодо рекомендацій по корекції дози диданозину у пацієнтів із масою тіла <60 кг.
Атазанавір та лопінавір/ритонавір проявили здатність підвищувати концентрацію тенофовіру. Механізм такої взаємодії не відомий. Пацієнти, які отримують атазанавір та лопінавір/ритонавір та Віреад, повинні спостерігатись на випадок небажаних Віреад-асоційованих явищ. Пацієнтам, у яких розвинулись побічні ефекти внаслідок прийому препарату, слід припинити його застосування.
Препарат зменшує площу під кривою “концентрація/час” та мінімальну концентрацію атазанавіру. При сумісному призначенні з Віреадом рекомендується приймати атазанавір 300 мг разом з ритонавіром 100 мг. Атазанавір без ритона віру не слід застосовувати одночасно з Віреад.
Тенофовір, головним чином, виводиться нирками шляхом клуб очкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Одночасне застосування Віреаду з препаратами, що послаблюють функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію, може підвищити концентрацію у сироватці крові тенофовіру та інших препаратів, які виводяться нирками, через конкурування за цей шлях виведення. Прикладами можуть бути адефовір дипівоксил, цидофовір, ацикловір, валацикловір, ганцикловір та валганцикловір.
Вищі концентрації тенофовіру роблять можливими небажані Віреад-асоційовані явища, в тому числі ниркові розлади.
Тенофовір не пригнічує in vitro метаболізм речовин через жоден із людських цитохромів CYP450, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 або CYP2E1. Однак спостерігється невелике (6%) статистично значуще зменшення в метаболізмі субстрату CYP1A.
Не спостерігалося клінічно значущих лікарських взаємодій між тенофовіру дизопроксилу фумаратом і абакавіром, адефовіру дипівоксилом, іфавіренцем, емтрицитабіном, індинавіром, ламівудином, лопінавіром/ритонавіром, метадоном, нелфінавіром, пероральними контрацептивами, рибавірином і саквінавіром/ритонавіром у дослідженнях, проведених на здорових добровольцях.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Тенофовіру дизопроксилу фумарат - це сіль фумарової кислоти та складного ефіру біс-ізопропоксикарбонілоксиметилу, похідна тенофовіру. In vivo тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється у тенофовір, нециклічний фосфонат ний нуклеозид (нуклеотид) – аналог аденозин 5’-моно фосфату. Тенофовір чинить інгібуючу дію на ВІЛ-1 оборотну транскриптазу.
Механізм дії: тенофовіру дизопроксилу фумарат для перетворення у тенофовір потребує попереднього гідролізу діефіру і подальшого фосфорилювання клітинними ферментами до утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовір дифосфат пригнічує активність оборотної транскриптази HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом деоксіаденозин- 5’три фосфатом, та після злиття із ДНК перериває її ланцюжок. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором a-, b- полімер ази ДНК ссавців та мітохондріальної g-полімер ази ДНК.
Противірусна активність: противірусна активність тенофовіру відносно лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів, клітинах-попередниках моноцитів/макрофагів та лімфоцитах периферійної крові. ЕК50 (50 % ефективної концентрації) тенофовіру було у межах 0,04 мкмоль до 8,5 мкмоль. У комбінованих дослідженнях препаратів тенофовіру із нуклеозидними інгібіторами оборотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами оборотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Тенофовір виявив противірусну активність щодо культури клітин проти підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G та О ( ЕК50 в межах 0,5–2,2 мкмоль) та виявив вибіркову активність на штами ВІЛ-2 ( ЕК50 в межах від 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).
Резистентність: З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до тенофовіру. Ці віруси проявили мутацію K65R в оборотній транскриптазі та 2-4-разове зменшення чутливості до тенофовіру.
Віреад досліджували щодо резистентності в 2 групах пацієнтів, які раніше не лікувалися. В одному дослідженні комплекс Віреад + ламівудин + іфавіренц порівнювався з комплексом ставудин + ламівудин + іфавіренц. Генотипний аналіз штамів, виділених від пацієнтів із вірусологічною неефективністю протягом 144 тижнів, виявив, що розвиток мутацій, пов’язаних із резистентністю до іфавіренцу та ламівудину спостерігався частіше, але різниці між групами не було. Мутація K65R виникла у 8/47 (17 %) проаналізованих штамів у підгрупі, в якій застосовували Віреад, та у 2/49 (4 %) проаналізованих штамів у підгрупі ставудину. У 8 штамів, виділених у пацієнтів з групи, яка застосовувала Віреад, протягом 144 тижнів розвинулась мутація K65R, 7 зареєстрували у перші 48 тижнів лікування та 1 – на 96 тижні. Інші мутації, що призвели до резистентності до Віреад, в цьому дослідженні не визначені.
У пацієнтів, які не отримували раніше лікування, яким застосовували комплекс Віреад + емтрицитабін (FTC) + іфавіренц або комплекс зидовудин (AZT)/ламівудин (3TC) + іфавіренц, генотипний аналіз штамів ВІЛ, виділених у пацієнтів із РНК ВІЛ >400 копій/хв на 48 тижні або у тих, хто рано припинив прийом препарату, показав розвиток іфавіренц-асоційованих мутацій, які траплялись більш часто, але були подібними у двох підгрупах. Мутація M184V, асоційована з резистентністю до емтрицитабіну та ламівудину, спостерігались у 2/12 (17 %) аналізованих штамів, виділених у пацієнтів з групи Віреад + емтрицитабін та у 7/22 (32 %) аналізованих штамів, виділених у пацієнтів з групи зидовудин/ламівудин. Протягом 48 тижнів дослідження у жодному штамі, виділеному у пацієнта, не розвинулись помітна мутація K65R у ВІЛ, які були досліджені на основі стандартного генотипного аналізу. Недостатньо даних для оцінки розвитку мутації K65R протягом тривалої експозиції такого режиму.
Перехресна резистентність: Серед деяких нуклеозидних інгібіторів оборотної транскриптази була виявлена перехресна резистентність. Мутація K65R селектувалась за тенофовіром і також селектувалась у деяких ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали абакавір, диданозин або зальцитабін. Штами ВІЛ з цією мутацією також проявили зниження чутливості до емтрицитабіну та ламівудину. Отже, перехресна резистентність серед цих препаратів може трапитись у пацієнтів, інфікованих вірусами з мутацією K65R. Виділені у пацієнтів (N=20), інфікованих ВІЛ-1, який виявив в середньому 3 зидовудин-асоційовані амін окислотні мутації оборотної транскриптази (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F або K219Q/E/N), штами ВІЛ-1 показали 3,1-кратне зменшення чутливості до тенофовіру. Мультинуклеозидна резистентність ВІЛ-1 із подвійною вставкою T69S в оборотній транскриптазі показала зменшення чутливості до тенофовіру.
Клінічні дослідження, проведені на пацієнтах, які раніше отримували лікування, оцінювали противірусну активність Віреаду проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозідних інгібіторів. Вірусологічна відповідь на Віреад не знижувалась у пацієнтів з ВІЛ-1, які виявили резистентність до абакавіру/емтрицитабіну/ламівудину, асоційовану з мутацією M184V. Пацієнти, що отримували Віреад, ВІЛ-1 у яких проявив 3 або більше мутацій, асоційованих з резистентністю до зидовудину, що включали M41L або L210W мутації оборотної транскриптази, продемонстрували понижену відповідь на терапію Віреадом.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості тенофовіру дизопроксилу фумарату оцінювались у здорових добровольців та ВІЛ-інфікованих осіб. Фармакокінетика тенофовіру була подібна у цих груп.
Абсорбція. Віреад – водорозчинний діефір активної речовини тенофовіру. При пероральному застосуванні натщесерце біодоступність становить приблизно 25%. Після перорального застосування натщесерце разової дози 300 мг ВІЛ-1 інфікованими пацієнтами максимальна концентрація в крові (Cmax) досягалася через 1,0± 0,4 години. Значення Cmax та AUC становили 296 ± 90 нг/мл та 2 287 ± 685 нг/год/мл, відповідно.
Фармакокінетика тенофовіру є дозозалежною в межах доз від 75 до 600 мг, багаторазове застосування дози не впливає на фармакокінетику.
Вплив їжі на абсорбцію при пероральному прийомі. Застосування Віреаду після їжі з високим вмістом жирів (~700 до 1000 Ккал, містить 40 – 50 % жирів) підвищує пероральну біодоступність з одночасним підвищенням AUC0‑∞ тенофовіру приблизно на 40 % та Cmax - приблизно на 14 %. Однак застосування з низькокалорійною їжею не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру у порівнянні з прийомом натщесерце. Їжа уповільнює досягнення Cmax тенофовіру приблизно на 1 годину. Cmax та AUC тенофовіру становить 326 ± 119 нг/мл та 3324 ± 1370 нг/год/мл після багаторазового прийому доз Віреаду 300 мг один раз на день після їди, коли вміст їжі не контролю вався.
Розподіл. In vitro зв’язування тенофовіру з плазмою або сироватковими білками становила менш, ніж 0,7 та 7,2%, відповідно, в межах концентрації тенофовіру 0,01 - 25 мг/мл. Об’єм розподілу у стані рівноваги становить 1,3 ± 0,6 л/кг та 1,2 ± 0,4 л/кг після внутрішньо венного введення тенофовіру 1,0 мг/кг та 3,0 мг/кг.
Метаболізм та виведення. Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксил, ні тенофовір не є субстратами ферменту CYP450.
Після внутрішньо венного введення тенофовіру приблизно 70 - 80% дози виявляється в сечі як незмінений тенофовір протягом 72 годин після застосуваня. Після разового перорального прийому дози препарату термінальний період напів виведення тенофовіру становить приблизно 17 годин. Після багаторазового прийому доз по 300 мг один раз на день (після їди), 32 ± 10 % прийнятої дози виявляється в сечі протягом 24 годин.
Тенофовір елімінується шляхом клуб очкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Може існувати конкуренція за виведення з іншими речовинами, які теж виводяться нирками.
Особливі групи. Недостатньо даних щоб адекватно оцінити потенціальні фармакокінетичні розбіжності серед представників різних рас.
Фармакокінетика тенофовіру подібна у жінок та чоловіків.
Фармакокінетичні дослідження не проводились у дітей (<18 років) чи у літніх людей (>65 років).
Фармакокінетика тенофовіру після прийому одноразової дози 300 мг вивчалась у не інфікованих ВІЛ пацієнтів з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеню. Немає значних змін у фармакокінетиці тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки у порівнянні із пацієнтами без таких порушень. Пацієнтам із порушеною функцією печінки немає потреби змінювати дозу.
У пацієнтів із порушеною функцією нирок змінюється фармакокінетика тенофовіру. У пацієнтів з кліренсом креатині ну <50 мл/хв або з термінальною стадією ниркової недостатності (ESRD), яка потребує проведення діалізу, Cmax та AUC0‑∞ тенофовіру зростає. Рекомендується коригувати інтервал дозування для пацієнтів з кліренсом креатині ну <50 мл/хв або з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують проведення діалізу.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, мигдалевидної форми, з тисненням «GILEAD» та „4331” з одного боку таблетки.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 оС.
Упаковка. По 30 таблеток у поліетиленових флаконах з вологопоглиначем, закритих кришечками, які не можуть відкрити діти.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники.
Aспен Фармакеа Лімітед, 7 Феаклоу Роуд Koрстен, 6014 Порт Елізабет, ПАР.
Нікомед Оранієнбург ГмбХ, Леніцштрассе 70-98, 16515 Оранієнбург, Німеччина.
Патеон, Інк., 2100 Сінтекс Корт, Місісауга, Онтаріо L5N 7K9, Канада.
| Кількість переглядів: |
| Хвороби |
| А Б В Г Д Е Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Я |
| Ліки від а до я |
| 5 A B C D H L А Б В Г Д Е Є Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю Я “ |
Група «Здорове харчування»
|