Склад:

діюча речовина: 2 мл розчину містять 5 мг верапамілу гідро хлориду (2,5 мг/мл);

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Селективні антагоністи кальцію з переважаючою дією на серце, похідне фенілалкіламіну. Код АТС С 08D A01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь (за винятком синдрому Вольфа – Паркінсона - Уайта (WPW).

Нестабільна стенокардія у пацієнтів, яким протипоказані нітрати та/або β-адреноблокатори, включаючи вазоспастичну стенокардію, варіантну стенокардію, стенокардію Принц метала.

Артеріальна гіпертензія; гіпертонічний криз.

У педіатричній практиці – при пароксизмальній над шлуночкові й тахікардії.

Протипоказання.

• 
  

  
  Тяжка гіпотензія або кардіогенний шок.

  
  


• 
  

  
  Гостра фаза інфаркту міокарда з ускладненнями (брадикардія, артеріальна гіпотензія, серцева недостатність).

  
  


• 
  

  
  Атріовентрикулярна блокада II і III ступеня (крім пацієнтів, яким імплантований штучний шлуночковий водій ритму).

  
  


• 
  

  
  Синдром слабкості синусового вузла (крім пацієнтів, яким імплантований штучний шлуночковий водій ритму).

  
  


• 
  

  
  Тяжка застійна серцева недостатність (окрім випадків, коли вторинна надшлуночкова тахікардія піддається терапії верапамілу гідро хлоридом).

  
  


• 
  

  
  Тріпотіння/мерехтіння передсердь із супутнім синдромом Вольфа – Паркінсона –Уайта або LGL-синдромом (ризик виникнення шлуночкової тахіаритмії, включаючи фібриляцію шлуночків).

  
  


• 
  

  
  Шлуночкова тахікардія. Внутрішньо венне введення верапамілу гідро хлориду пацієнтам з ускладненою шлуночковою тахікардією (QRS ≥ 0,12 сек) може призвести до значного погіршення кровообігу та фібриляції шлуночків. Належна діагностика перед лікуванням та виключення ускладненої шлуночкової тахікардії повинні проводитись в умовах реанімації.

  
  


• 
  

  
  Гіпер чутливість до верапамілу або до будь-якого іншого компонента препарату.

  
  

Протипоказано застосовувати внутрішньо венно у пацієнтів, які приймають β-адреноблокатори (крім реанімаційних заходів).

У разі гострої коронарної недостатності внутрішньо венне введення препарату повинно бути ретельно обґрунтованим (необхідно виключити можливість інфаркту міокарда), за станом пацієнта треба пильно наглядати.

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньо венне введення повинно здійснюваться повільно (не менше 2 хв) під наглядом медичного персоналу, контролем ЕКГ та артеріального тиску. Пацієнти, які одержували верапаміл внутрішньо венно як стартове лікування нестабільної стенокардії, мають бути якнайшвидше переведені на прийом верапамілу перорально.

Рекомендовані дози для дорослих та підлітків з вагою понад 50 кг:

Початкова доза становить 5 мг верапамілу гідро хлориду (що відповідає 2 мл Ізоптину^®, розчину для ін’єкцій); за необхідності через 5–10 хвилин вводять ще 5 мг.

Якщо необхідно, можливе подальше крапельне введення 5–10 мг Ізоптину^®, розведеного у фізіологічному розчині, тривалістю 1 год; іншим розчином для розведення може бути 5% розчин глюкози з рН < 6,5. Середня добова доза при внутрішньо венному введенні не повинна перевищувати 100 мг верапамілу гідро хлориду.

У пацієнтів з порушеною функцією печінки біодоступність верапамілу значно збільшується. У таких випадках дозу визначають з обережністю.

Рекомендовані дози для дітей

При тахікардії, пов’язаній з серцевою недостатністю, перед внутрішньо венним введенням необхідно провести дигіталізацію.

Введення препарату припиняють одразу після настання ефекту.

Побічні реакції.

Наступні реакції відмічались при внутрішньо венному застосуванні верапамілу гідро хлориду у контрольованих клінічних дослідженнях за участю 324 пацієнтів. В межах кожної системи органів реакції класифіковані по частоті їх виникнення: часто: ≥ 1/100, < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000, < 1/100.

Розлади з боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль.

Розлади з боку серцево-судинної системи: часто - брадикардія, зниження артеріального тиску; нечасто - тахікардія (такі ж самі побічні реакції спостерігались у відкритих клінічних дослідженнях за участю більш ніж 7900 пацієнтів).

Шлунково-кишкові розлади: нечасто - нудота та дискомфорт у животі.

Повідомлялось про випадки судом під час застосування верапамілу гідро хлориду в ін'єкційній формі, а також про рідкі випадки гіпер чутливості, бронхоспазму, що супроводжувались свербежем та кропив’янкою.

Інші клінічно важливі побічні реакції, зумовлені цією або іншими лікарськими формами препарату, перелічені нижче за системами органів:

Розлади з боку нервової системи: сонливість, екстра пірамідні розлади.

Порушення з боку органу слуху та вестибулярного апарату: запаморочення.

Зміни з боку шкіри і підшкірних тканин: синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гіпергідроз.

Одноразово з пост маркетингових спостережень повідомлялось про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути обумовлене проникненням колхіцину через гемато-енцефалічний бар'єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-gp. Комбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.

Передозування.

Симптоми, які спостерігаються при передозуванні верапамілу: зниження артеріального тиску, брадикардія з AV блокадою та зупинкою синусового вузла, асистолія, кардіальний шок, кома, набряк легенів, гіперглікемія, ступор, метаболічний ацидоз.

Терапевтичні заходи при передозуванні: пріоритетом є виведення токсинів та досягнення серцево-судинної стабільності. Верапамілу гідро хлорид не піддається діалізу, тому гемодіаліз не показаний. Однак рекомендується провести гемофільтрацію та, за необхідності, ферез плазми (високий ступінь зв’язування антагоністів кальцію з білками плазми).

Звичайні реанімаційні заходи включають непрямий масаж серця, штучне дихання, дефібриляцію та кардіостимуляцію.

Особливі заходи: усунення кардіодепресивних впливів, артеріальної гіпотензії і брадикардії.

Брадикардію лікують симптоматично із застосуванням атропіну та/або бета-симпатоміметиків. У випадках тяжкої брадикардії необхідно застосовувати кардіостимуляцію.

Специфічним антидотом є кальцій: внутрішньо венно вводять 10-20 мл 10% розчину глюконату кальцію (2,25–4,5 ммоль). За необхідності можна повторити введення або провести додаткову повільну крапельну інфузію (напр., 5 ммоль/год).

При артеріальній гіпотензії, яка виникла в результаті кардіального шоку або артеріальної вазодилятації, необхідно застосовувати допамін (до 25 мг/хв/кг) або добутамін (до 15 мг/хв/кг). Дози залежать від бажаного ефекту. Концентрації кальцію у сироватці повинні відповідати верхній межі норми або бути трохи вищими за норму. У зв’язку з вазодилятацією на ранніх етапах проводиться введення замісної рідини (розчин Рингера або фізіологічний розчин).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Верапамілу гідро хлорид здатен потрапляти в плаценту та виявляється у пуповинні й крові.

Репродуктивні дослідження проводились на кролях та пацюках у пероральних дозах, перевищуючих в 1,5 раза (15 мг/кг/день) та у 6 разів (60 мг/кг/день) пероральну добову дозу для людини, відповідно, та продемонстрували відсутність тератогенності. Однак у пацюків така багатократно підвищена доза (в порівнянні з дозою для людини) була ембріоцидною та затримувала ембріональний ріст і розвиток ймовірно через материнські побічні ефекти, що проявлялись зменшенням ваги самок. Ця пероральна доза у пацюків також спричиняла гіпотензію. Однак адекватних та добре контрольованих досліджень внутрішньо венного застосування верапамілу гідро хлориду під час вагітності немає. Оскільки результати репродуктивних досліджень на тваринах є не завжди прогнозованими по відношенню до людини, внутрішньо венне введення препарату вагітним можливе тільки у разі крайньої необхідності.

Біологічно активна речовина проникає в грудне молоко. В окремих випадках верапамілу гідро хлорид може спричинити гіперпролактинемію та галакторею. Обмежені дані перорального прийому за участю людини свідчать, що доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1 – 1% від пероральної дози, прийнятої матір’ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю. Однак на даний момент немає даних щодо застосування ін’єкцій чи інфузій верапамілу під час годування груддю. Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, яких годують груддю, верапаміл під час лактації повинен застосовуватись тільки у разі крайньої потреби для матері.

Діти.

Контрольоване вивчення верапамілу гідро хлориду не проводилось на педіатричних пацієнтах. Необхідно з обережністю призначати верапамілу гідро хлорид, розчин для ін’єкцій дітям.

Особливості застосування.

Верапамілу гідро хлорид (захищений від світла у найбільш поширених парентеральних розчинах) фізично сумісний та хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі 25 º С.

Внутрішньо венне введення необхідно проводити повільно (не менше 2 хв.), при цьому треба спостерігати за станом пацієнта та, при можливості, моні торувати параметри ЕКГ та вимірювати артеріальний тиск.

У незначної кількості пацієнтів, які отримували лікування верапамілу гідро хлоридом, спостерігались стани, що були життєзагрожуючи ми (шлуночкова тахікардія на фоні тріпотіння/фібриляції передсердь за наявності додаткових провідних шляхів, значна артеріальна гіпотензія або критична брадикардія/асистолія).

При призначенні верапамілу та визначенні його дози особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких наявні наступні стани.

Артеріальна гіпотензія

Внутрішньо венне введення верапамілу гідро хлориду часто призводить до зниження кров'яного тиску нижче вихідних показників, що є зазвичай минущим та безсимптомним, але може проявлятися у запамороченні.

Брадикардія тяжкого ступеня/асистолія

Верапамілу гідро хлорид діє на атріо-вентрикулярний та сино-атріальний вузли, що рідко може приводити до атріо-вентрикулярної блокади ІІ - ІІІ ступенів, брадикардії, у крайніх випадках до асистолії. Це може статися у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла, що частіше буває у літніх пацієнтів.

Асистолія у пацієнтів, які не мають синдрому слабкості синусового вузла, зазвичай короткотривала (кілька секунд або менше), зі спонтанним поверненням до атріо-вентрикулярного ритму або нормального синусового ритму. Якщо це не відбувається одразу, терміново потрібно розпочати відповідне лікування.

Блокада серця

Верапамілу гідро хлорид подовжує час проведення через атріо-вентрикулярний вузол. Розвиток атріо-вентрикулярної блокади ІІ - ІІІ ступенів або 1-, 2- або 3-пучковий блок вимагає зниження подальшої дози або припинення терапії верапамілом та впровадження відповідного лікування, якщо необхідно.

Серцева недостатність

У випадку нетяжкої або ритмозалежної серцевої недостатності перед застосуванням верапамілу гідро хлориду необхідний контроль серцевої недостатності за допомогою серцевих глікозидів та діуретиків. У пацієнтів з середньо-тяжким та тяжким ступенем серцевої недостатності (легеневий заклинюю чий тиск вище 20 мм рт. ст., фракція викиду менше 30%) може відбутися гостре погіршення серцевої недостатності.

Супутня анти аритмічна терапія

Серцеві глікозиди: оскільки серцеві глікозиди та верапамілу гідро хлорид подовжують AV проведення, необхідно спостерігати за пацієнтами на предмет AV блокади та брадикардії.

Хінідин: повідомлялося про рідкісні випадки гіпотензії у пацієнтів, у яких одночасно застосовувалися хінідин перорально та верапамілу гідро хлорид внутрішньо венно. Цю комбінацію необхідно застосовувати з обережністю.

b-адреноблокатори: внутрішньо венне введення верапамілу гідро хлориду застосовувалося у пацієнтів, які отримували b-блокатори перорально, без розвитку серйозних побічних реакцій. Однак оскільки дана комбінація може послаблювати скоротливість міокарда або AV провідність, повинна враховуватись можливість небажаної взаємодії. Одночасне внутрішньо венне застосування b-блокаторів та верапамілу гідро хлориду призводило до серйозних побічних реакцій (див. розділ ‘Протипоказання’), особливо у пацієнтів з тяжкою кардіоміопатією, застійною серцевою недостатністю або недавнім інфарктом міокарда. А симптоматична брадикардія (36 ударів/хв) з блукаючим передсердним водієм ритму спостерігались у пацієнта, що одночасно отримував очні краплі тимолол (b-адреноблокатор) та перорально верапамілу гідро хлорид.

Дізопірамід: не рекомендовано призначати за 48 годин до і 24 години після введення верапамілу гідро хлориду.

Флекаїнід: дослідження на здорових добровольцях показали, що супутнє застосування флекаїніду та верапамілу гідро хлориду може мати додаткові ефекти, які послаблюють скоротливість міокарду, подовжують AV провідність та ре поляризацію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Через можливість виникнення індивідуальної реакції на препарат, здатність реагування може змінитися настільки, що це може зашкодити керуванню транспортними засобами та виконанню іншої роботи, яка потребує підвищ енної уваги, швидких психічних та рухових реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У рідких випадках, включаючи пацієнтів з важкою кардіоміопатією, застійною серцевою недостатністю або недавнім інфарктом міокарду, яким призначали внутрішньо венно ін'єкції b-адреноблокаторів або дизопірамід разом з внутрішньо венним введенням верапамілу гідро хлориду, були відмічені серйозні побічні реакції. Вживання верапамілу гідро хлориду з препаратами, що знижують адренергічну функцію, може призвести до посилення гіпотензивного ефекту. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp).

Альфа-адреноблокатори

Празозин: збільшення С_mах празозину в сироватці крові приблизно на 40% без впливу на період напів виведення;

Теразозин: збільшення площі під кривою концентрація-час теразозину приблизно на 24% та С_mах теразозину приблизно на 25% в сироватці крові. Празозин, теразозин: додатковий гіпотензивний ефект.

Анти аритмічні препарати

Флекаїнід: мінімальна дія на кліренс флекаїніду в плазмі крові (<~10%); не впливає на кліренс верапамілу в плазмі крові.

Хінідин: зменшення орального кліренсу хінідину (~35%).

b-адреноблокатори

Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~32,5%) та С_мах (~41%) у пацієнтів зі стенокардією.

Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~65%) та С_мах (~94%) у пацієнтів зі стенокардією.

Серцеві глікозиди

Дигоксин: у здорових суб’єктів підвищується С_мах дигоксину на 45-53%, С_ss – на 42%, AUC – на 52%.

Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~27%) та екстраренального кліренсу (~29%).

Анти астматичні препарати

Теофілін: зниження орального та системного кліренсу приблизно на 20%, у курців – зниження на 11%.

Проти судомні препарати

Карбамазепін: підвищення рівню карбамазепіну, підвищення нейротоксичних побічних ефектів карбамазепіну - диплопія, головний біль, атаксія, запаморочення. Підвищення AUC карбамазепіну (~46%) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією.

Антидепресанти

Іміпрамін: збільшення AUC (~15%), без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

Антидіабетичні препарати (глібурид): підвищується С_mах глібуриду приблизно на 28 %, AUC на 26%.

Протимікробні засоби:

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу.

Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~97%), С_мах (~94%), біодоступності після перорального застосування (~92%).

Антинеопластичні засоби:

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~89%) та С_мах доксорубіцину в плазмі крові (~61%) у хворих з дрібноклітинним раком легенів. У хворих в стадії прогресуючої пухлини значних змін фармакокінетики доксорубіцину при одночасному внутрішньо венному застосуванні верапамілу не спостерігається.

Фенобарбітал: підвищує оральний кліренс верапамілу в 5 разів.

Буспірон: збільшення AUC та С_мах в 3-4 рази.

Мідазолам: збільшення AUC в 3 рази та С_мах в 2 рази.

Імунологічні препарати:

Циклоспорин: збільшення AUC, С_мах, С_SS на приблизно 45%.

Еверолімус, сіролімус, такролімус: можливе збільшення рівнів цих препаратів.

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази: лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (симвастатин, аторвастатин, лов астатин) у пацієнтів, які приймають верапаміл, повинно починатись з найнижчих можливих доз та поступово збільшуватися. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно концентрації холестерину в плазмі крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівню аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 42,8 %.

Лов астатин: можливе підвищення рівню лов астатину.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, С_мах симвастатину у 4,6 раза.

Флувастатин, прав астатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та не взаємодіють з верапамілом.

Алмотріптан: збільшення AUC на 20%, С_мах – на 24%..

Сульфінпіразон: підвищення орального кліренсу верапамілу в 3 рази, біодоступності – на 60%. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Циметидин: зниження кліренсу верапамілу після його внутрішньо венного введення.

Ацетил саліцилова кислота: підвищена можливість кровоточивості.

Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R- (~49%) та S- (~37%) верапамілу , збільшується С_мах R- (~75%) та S- (~51%) верапамілу без зміни періоду напів виведення та ниркового кліренсу.

Звіробій продірявлений: зменшується AUC R- (~78%) та S- (~80%) верапамілу з відповідним зниженням Смах.

Літій: підвищення нейротоксичності, без зміни або з підвищеням рівню літію. Однак, у пацієнтів, що постійно приймають стабільну дозу літію перорально, додання верапамілу гідро хлориду викликало також зниження рівню літію в плазмі крові. За пацієнтами, які застосовують обидва препарати, потрібен моніторинг.

Противірусні (ВІЛ) засоби: плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначають з обережністю, або може бути необхідним зниження дози верапамілу.

Лікарські засоби, що звязуються з білками плазми крові: поскільки верапамілу гідро хлорид добре зв’язується з білками плазми крові, його потрібно з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інші препарати, що добре зв’язуються з білками плазми.

Інгаляційні анестетики: необхідно призначати з обережністю, щоб запобігти надмірному пригніченню кардіоваскулярної діяльності.

М’язові релаксанти: верапамілу гідро хлорид може потенціювати активність нервово-м`язових релаксантів (курареподібної дії та деполяризуючих). Одночасне призначення цих препаратів може потребувати зниження дози одного з них.

Колхіцин: комбіноване призначення з верапамілом не рекомендоване через збільшену експозцію колхіцину.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Верапаміл, діюча речовина препарату, блокує трансмембранний потік іонів кальцію у клітини серця та гладких м’язів судин. Він безпосередньо зменшує потребу міокарда в кисні за рахунок впливу на енергетично затратні процеси метаболізму в клітинах міокарда та зменшення пост навантаження. Завдяки блокуванню кальцієвих каналів гладкої мускулатури коронарних артерій приток крові до міокарда посилюється, навіть у постстенотичних ділянках, і спазм коронарних артерій знімається. Ці властивості визначають анти ішемічну та антиангінальну ефективність препарату при всіх формах ішемічної хвороби серця. Антигіпертензивна ефективність препарату обумовлена зменшенням опору периферичних судин без збільшення частоти серцевих скорочень як рефлекторної відповіді. Небажаних змін фізіологічних величин тиску крові не спостерігається. Препарат має виражену анти аритмічну дію, особливо при над шлуночкові й аритмії. Він затримує проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого, залежно від типу аритмії, відновлюється синусовий ритм та/або частота скорочень шлуночків нормалізується.

Фармакокінетика.

Приблизно 90 % верапамілу зв’язується з білками плазми. Внаслідок екстенсивного метаболізму верапамілу утворюється велика кількість метаболітів. З метаболітів тільки норверапаміл є фармакологічно активним (приблизно 20 % від гіпотензивної активності верапамілу). При внутрішньо венному введенні період напів виведення верапамілу двофазний: ранній – майже 4 хв, кінцевий – 2–5 год. Анти аритмічна дія при внутрішньо венному введенні розвивається протягом 1–5 хв. (як правило, менше 2 хв), гемодинамічні ефекти – протягом 3–5 хв. При в/в введенні анти аритмічна дія триває приблизно 2 години, гемодинамічна – 10–20 хвилин. У пацієнтів з порушеннями функції печінки виведення верапамілу уповільнюється. Приблизно 70 % верапамілу гідро хлориду виводиться у вигляді метаболітів нирками, лише 3–4 % препарату виводиться у незміненому вигляді. Завдяки цьому порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику верапамілу. До 16 % верапамілу виводиться з випорожненнями.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин, що не містить сторонніх домішок.

Несумісність. Слід уникати змішування внутрішньо венного верапамілу гідро хлориду з альбуміном, амфотеріцином В, гідралазину гідро хлоридом, триметопримом та сульфаметоксазолом. З метою збереження стабільності цей препарат не рекомендують розводити розчинами, що містять натрію лактат. Верапамілу гідро хлорид буде утворювати осад у будь-якому розчині з рН вище 6,0.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 2 мл в ампулі, по 5 ампул в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ебботт ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина, вироблено Ебеве Фарма ГмбХ Нфг. КГ, Австрія/Abbott GmbH & Co.KG, Germany manufactured by Ebewe Pharma GmbH. Nfg. KG, Austria.

Місцезнаходження. 67061, Людвігсхафен, Німеччина/67061, Ludwigshafen, Germany.