Ліки від а до я -
Хвороби -
Калькулятор калорій -
Магнітні бурі -
Дієти -
Очищення організму -
Схуднення -
Молочниця
Геморой -
Лікування -
Косметологія -
Поради -
Інсульт -
Інфаркт -
Діабет -
Варикоз -
Вправи -
Covid-19
Ліки та препарати
Копегус
Хоффманн-Ля Рош Інк., США
Інструкція
Склад:
діюча речовина: ribavirin;
1 таблетка містить 200 мг рибавірину;
допоміжні речовини: крохмаль преже латинізований, натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат;
оболонка: OPADRY рожевий 03А 14309 (гідроксипропіл целюлоза, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний), етилцелюлози водна дисперсія (тверда), триацетин.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05А В 04.
Клінічні характеристики.
Показання. У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці крові яких визначається позитивний результат дослідження на РНК вірусу гепатиту С (РНК - ВГС), включаючи хворих з цирозом у стадії компенсації. Як моно терапія Копегус не призначається.
Комбіноване лікування з пегінтерфероном альфа-2а також показане пацієнтам з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС зі стабільним перебігом ВІЛ інфекції, в тому числі при компенсованому цирозі.
Комбінована терапія Копегусом і пегінтерфероном альфа-2а хворих, у яких попереднє лікування інтерфероном альфа (пегільованим чи непегільованим) у моно терапії чи в комбінації з рибавірином було неефективним.
Протипоказання. Підвищена чутливість до рибавірину та інших компонентів препарату; вагітність (лікування Копегусом може бути розпочате лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування) і період годування груддю; тяжка патологія серця в анамнезі, в тому числі нестабільна та неконтрольована патологія серця протягом попередніх шести місяців; тяжкі порушення функції печінки чи некомпенсований цироз печінки; гемоглобінопатії (таласемії, серпоподібно клітинна анемія); лікування пегінтерфероном альфа-2а протипоказане ВІЛ-ВГС ко-інфікованим пацієнтам з цирозом за шкалою Чайлд-П’ю ≥ 6.
Спосіб застосування та дози. Таблетки Копегус призначають дорослим внутрішньо у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а. Перед початком лікування слід детально ознайомитися з інструкцією на ці препарати.
Лікування у комбінації з Пегасісом (пегінтерфероном альфа-2а).
Рекомендовані дози та тривалість лікування Копегусом у комбінації з Пегасісом залежать від маси тіла хворого та генотипу вірусу С.
Препарат приймають двічі на добу (вранці та ввечері) під час вживання їжі.
Хронічний гепатит С
При комбінованій терапії тривалість лікування і доза рибавірину залежать від генотипу вірусу (табл. 1).
Для пацієнтів з 1 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК–ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, його тривалість має становити 48 тижнів. Лікування протягом 24 тижнів рекомендоване пацієнтам з 1 генотипом ВГС з низьким вихідним вірусним навантаженням (≤ 800 000 МО/мл) і пацієнтам, інфікованим 4 генотипом ВГС, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається РНК–ВГС, котра залишається негативною через 24 тижні терапії. Однак в цілому при лікуванні протягом 24 тижнів ризик рецидиву більш вищий порівняно з лікуванням протягом 48 тижнів. Для таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість застосування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З обережністю призначати скорочений курс лікування пацієнтам з 1 генотипом ВГС і високим вихідним вірусним навантаженням (> 800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії не визначається РНК–ВГС, яка залишається негативною через 24 тижні лікування.
У пацієнтів з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК–ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, його тривалість має становити 24 тижні. Лікування протягом 16 тижнів рекомендоване пацієнтам з 2 та 3 генотипом ВГС з низьким вихідним вірусним навантаженням, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається ВГС. Однак в цілому при лікуванні протягом 16 тижнів ризик рецидиву вищий порівняно з лікуванням протягом 24 тижнів. Для таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість застосування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З обережністю слід призначати скорочений курс лікування пацієнтам з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії не визначається ВГС. Питання про скорочення тривалості лікування у пацієнтів з 2 та 3 генотипами ВГС, з низьким вихідним вірусним навантаженням, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається ВГС, необхідно розглядати з великою обережністю, оскільки скорочення тривалості лікування може мати суттєвий негативний вплив на стійку вірусологічну відповідь.
Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з 5, 6 генотипами вірусу становить 1000 – 1200 мг/добу протягом 48 тижнів.
Таблиця 1.
Режим дозування Пегасісу і рибавірину
Генотип Добова доза Копегусу Тривалість
лікування Кількість таблеток по 200 мг
Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі швидкою вірусною відповіддю* <75 кг = 1000 мг
³75 кг = 1200 мг 24 тижні чи
48 тижнів 5 (2 вранці; 3 ввечері)
6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 1, високе вірусне навантаження зі швидкою вірусною відповіддю* <75 кг = 1000 мг
³75 кг = 1200 мг 48 тижнів 5 (2 вранці; 3 ввечері)
6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 4 зі швидкою вірусною відповіддю* <75 кг = 1000 мг
³75 кг = 1200 мг 24 тижні чи
48 тижнів 5 (2 вранці; 3 ввечері)
6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 1 чи 4 без швидкої вірусної відповіді <75 кг = 1000 мг
³75 кг = 1200 мг 48 тижнів 5 (2 вранці; 3 ввечері)
6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 2, 3, низьке вірусне навантаження зі швидкою вірусною відповіддю** 800 мг (незалежно від маси тіла) 16 тижнів чи
24 тижні 4 (2 вранці; 2 ввечері)
Генотип 2, 3, високе вірусне навантаження зі швидкою вірусною відповіддю** 800 мг (незалежно від маси тіла) 24 тижні 4 (2 вранці; 2 ввечері)
Генотип 2, 3, без швидкої вірусної відповіді 800 мг (незалежно від маси тіла) 24 тижні 4 (2 вранці; 2 ввечері)
* Швидка вірусна відповідь – відсутність РНК–ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.
** Швидка вірусна відповідь – негативна РНК–ВГС при визначенні через 4 тижні.
Низьке вірусне навантаження – ≤ 800 000 МО/мл. Високе вірусне навантаження – > 800 000 МО/мл.
Лікування хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною.
Рекомендована доза 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥75 кг у комбінації з 180 мкг пегінтерферону альфа-2а протягом 72 тижнів при 1 і 4 генотипі та 48 тижнів – при 2 і 3 генотипі. Застосовувати Копегус рекомендовано під час вживання їжі.
Ко-інфекція вірусом гепатиту С та вірусом імунодефіциту людини
Копегус 800 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз на тиждень протягом 48 тижнів незалежно від генотипу. Безпека та ефективність комбінованої терапії рибавірину в дозі більше 800 мг з пегінтерфероном альфа-2а і тривалістю менше 48 тижнів не вивчена.
Лікування у комбінації з Рофероном-А (інтерфероном альфа-2а).
Рекомендовані дози Копегусу в комбінації з розчином для ін’єкцій інтерфероном альфа-2а залежать від маси тіла хворого (див. табл. 2).
Тривалість лікування: пацієнтам слід проводити комбіновану терапію протягом 6 місяців. Хворим на вірусний гепатит С 1 генотипу слід проводити комбіновану терапію протягом 48 тижнів. Хворим на вірусний гепатит С інших генотипів можна подовжити терапію до 48 тижнів за наявності інших патогенетичних факторів (висока концентрація вірусу, чоловіча стать, вік більше 40 років, поширений фіброз).
Таблиця 2.
Режим дозування Роферону-А і рибавірину
Маса тіла Добова доза Копегусу Тривалість лікування Кількість таблеток по
200 мг
< 75 кг 1000 мг 24 чи 48 тижнів 5 (2 вранці, 3 ввечері)
≥ 75 кг 1200 мг 24 чи 48 тижнів 6 (3 вранці, 3 ввечері)
Спеціальні рекомендації по дозуванню при виникненні побічних реакцій
Якщо під час комбінованого лікування Копегусом із пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршились лабораторні показники, необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій (див. корекції дози в табл. 3). Якщо виникли ознаки непереносимості препарату після коригування дози, лікування слід припинити.
Таблиця 3.
Вказівки щодо корекції дози
Лабораторні показники Знизити тільки дозу Копегусу до 600 мг на добу, якщо 1) Припинити застосування Копегусу, якщо 2)
Гемоглобін: пацієнти без серцевих захворювань в анамнезі < 100 г/л < 85 г/л
Гемоглобін: пацієнти зі стійкими серцевими захво-
рюваннями в анамнезі Зниження гемоглобіну >20 г/л
Протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (тривале зниження дози) < 120 г/л після зниження дози протягом 4 тижнів
по 1 таблетці (200 мг) вранці та по 2 таблетки (200 мг) ввечері;
після зникнення небажаних реакцій дозу Копегусу можна відновити до 600 мг на добу, потім підвищити до 800 мг на добу. Подальше підвищення дози не рекомендується.
Застосування при порушенні функції нирок. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла) у хворих з порушенням функції нирок супроводжується значним підвищенням концентрації препарату в плазмі крові. Не достатньо даних з безпеки та ефективності рибавірину щодо корекції дози у хворих з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв, які перебувають чи не перебувають на гемодіалізі. Тому рибавірин може застосовуватись у даної категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у випадку розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну та з заходами корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування.
Лікування Копегусом можуть отримувати хворі з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на хронічному гемодіалізі. У таких хворих, більшість з яких отримують гемопоетичні фактори росту, Копегус може з безпекою застосовуватися у дозі 200 мг на добу. У хворих з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на хронічному гемодіалізі і отримують добову дозу Копегусу 200 мг, плазмова експозиція рибавірину приблизно на 20% нижча порівняно з хворими з нормальною функцією нирок, які отримували стандартну добову дозу Копегусу 1000/1200 мг.
Застосування при печінковій недостатності. Функція печінки не впливає на фармакокінетику рибавірину. Тому корекція дози Копегусу для пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна.
Застосування пегінтерферону альфа-2а і інтерферону альфа-2а протипоказане у хворих з декомпенсованим захворюванням печінки.
Застосування у людей літнього віку (старше 65 років). Значимого впливу віку на фармакокінетику рибавірину не виявлено. Однак, перед застосуванням Копегусу необхідно дослідити функцію нирок.
Застосування у дітей (віком до 18 років). У зв’язку з недостатніми даними з безпеки та ефективності рибавірину в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та інтерфероном альфа-2а у дітей лікування Копегусом не рекомендується.
Побічні реакції. Побічні ефекти, що спостерігаються у ≥ 1 % та < 10 % пацієнтів з вірусним гепатитом С та при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ, які застосовували Пегасіс/Копегус чи моно терапію Пегасісом.
Інфекційні захворювання: герпес простий, інфекції сечостатевої системи, бронхіт, кандидоз ротової порожнини.
Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: лімфаденопатія, анемія, тромбоцит опенія.
Ендокринні порушення: гіпотиреоїдизм, гіпертиреоїдизм.
Порушення з боку нервової системи та психічні розлади: погіршення пам’яті, порушення смаку, парестезія, гіпоестезія, тремор, слабкість, зміни настрою, нервозність, агресія, зниження лібідо, мігрень, сонливість, гіперестезія, втрата свідомості, кошмарні сновидіння.
Порушення з боку органа зору: затуманення зору, ксерофтальмія, запальні захворювання очей, біль в очах.
Порушення з боку органа слуху: вертиго, біль у вухах.
Серцево-судинні порушення: пальпітація, периферичні набряки, тахікардія, гіперемія.
Порушення з боку дихальної системи: біль у грудній клітці, риніт, назофарингіт, утруднене дихання, напруження, носові кровотечі.
Розлади з боку травного тракту: блювання, диспепсія, метеоризм, сухість у роті, виразки порожнини рота, кровоточивість ясен, стоматит, дисфагія, глосит.
Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: висипання, почервоніння, екзема, псоріаз, кропив’янка, реакції фото чутливості, підвищена пітливість, нічна пітливість.
Порушення з боку опорно-рухової системи: біль у кістках, судоми м’язів, м’язова слабкість, артрити, біль у спині, біль у шиї.
Порушення з боку репродуктивної системи: імпотенція.
Загальні реакції: грипоподібні захворювання, загальна слабкість, апатія, гарячка, біль у грудній клітці, відчуття спраги.
Зміна лабораторних показників: зниження рівня гемоглобіну. Найчастіше спостерігається на початку лікування та відновлюється одночасно з компенсаторним збільшенням ретикулоцитів. Гемоліз є специфічним проявом токсичності терапії рибавірином. Зниження рівня гемоглобіну <10 г/л спостерігалось у 15% хворих, які отримували комбіноване лікування Копегусом 1000/1200 мг і пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів, і у 19% хворих, які отримували комбіноване лікування Копегусом та інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні Копегусу 800 мг і пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів гемоглобін знизився до <10 г/дл у 3% хворих.
Інші побічні реакції, що зустрічались у ≥ 1% та ≤ 2% випадків пацієнтів, які застосовували Пегасіс/Копегус при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ: гіперлактацидемія, молочний ацидоз, грипоподібні захворювання, пневмонія, апатія, дзвін у вухах, біль у горлі, хейліт, набута ліподистрофія та хроматурія.
Як і при застосуванні інших інтерферонів, у хворих, які отримували комбіноване лікування Пегасісом/Копегусом або моно терапію Пегасісом, були зафіксовані окремі випадки побічних явищ: інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри, зовнішній отит, ендокардит, самогубство, передозування, порушення функції печінки, жирова інфільтрація печінки, холангіт, злоякісне новоутворення печінки, пептична виразка, шлунково-кишкова кровотеча, панкреатит, аритмія, миготлива аритмія, перикардит, ауто імунні розлади (ідіопатична тромбоцит опенічна пурпура, тиреоїдит, псоріаз, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак), міозит, периферична нейропатія, саркоїдоз, інтерстиційний пневмоніт з фатальним наслідком, легенева емболія, виразка рогівки, кома і внутрішньо мозковий крововилив, тромботична тромбоцит опенічна пурпура, психотичні розлади, галюцинації.
Вкрай рідко інтерферони альфа, в тому числі Пегасіс, при застосуванні в режимі моно терапії чи в комбінації з рибавірином можуть асоціюватись з панцитопенією, в тому числі а пластичною анемією.
Комбінована терапія Копегус + пегінтерферон альфа-2а у хворих з хронічним гепатитом С, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною, достатньо не вивчалась у хворих, у яких попереднє лікування було припинене внаслідок гематологічних побічних ефектів. При лікуванні таких хворих необхідно враховувати ризики і переваги повторного лікування.
Зміна лабораторних показників у пацієнтів при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ: нейропенія, тромбоцит опенія, анемія.
Побічні ефекти, що спостерігаються у ≥ 10% пацієнтів з вірусним гепатитом С, в тому числі у хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною, та при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ, які застосовували Пегасіс/Копегус чи моно терапію Пегасісом.
Порушення метаболізму і харчування: анорексія, зниження маси тіла.
Порушення з боку психіки: безсоння, подразливість, депресія, порушення концентрації.
Порушення з боку нервової системи: головний біль, запаморочення.
Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки, середостіння: задишка, кашель.
Розлади з боку травного тракту: нудота, діарея, абдомінальний біль.
Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: алопеція, свербіж, дерматит, сухість шкіри.
Порушення з боку опорно-рухової системи: біль у м’язах, біль у суглобах.
Загальні реакції: слабкість, гарячка, озноб, реакція в місці введення, астенія, біль.
Хронічний гепатит С у хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною
У клінічному дослідженні, в яке були включені хворі, у яких була неефективною попередня терапія пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, які отримували повторне лікування протягом 72 і 48 тижнів, пегінтерферон альфа-2а був передчасно відмінений у 12 % хворих, Копегус – у 13 % хворих внаслідок розвитку побічних ефектів чи відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які лікувались протягом 72 тижнів. У групі з 48-тижневим лікуванням пегінтерферон альфа-2а передчасно був відмінений у 6 %, Копегус – у 7 % хворих. У хворих з цирозом печінки частота передчасної відміни пегінтерферону альфа-2а і Копегусу була вище в групі пацієнтів, які лікувались протягом 72 тижнів (13 % і 15 %), порівняно з групою 48-тижневого лікування (6 % і 6 %, відповідно). Пацієнти, яким була відмінена попередня терапія через гематологічну токсичність, не включались у дослідження.
В іншому клінічному дослідженні хворі з вираженим фіброзом чи цирозом печінки (3 - 6 балів за шкалою Ishak), нечутливі до попередньої терапії, включались у дослідження з вихідною кількістю тромбоцитів 50 000/мм3 і отримували лікування протягом 48 тижнів. У зв’язку з високою частотою вираженого фіброзу/цирозу і низьким вихідним рівнем тромбоцитів у хворих в цьому дослідженні, частота гематологічних лабораторних відхилень від норми в перші 20 тижнів дослідження була такою: гемоглобін <10 г/дл, 26,3 %; абсолютна кількість нейтрофілів <750/мм3, 30 % і тромбоцити <50 000/мм3, 13 %.
Побічні ефекти, зареєстровані в після реєстраційному періоді: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, червоно клітинна аплазія, гомоцидні ідеї. При комбінованому застосуванні Копегусу з альфа-інтерферонами була зареєстрована дегідратація, тяжкі випадки відшарування сітківки. Як і при застосуванні інших альфа-інтерферонів, при застосуванні Пегасісу в моно терапії чи в комбінації з Копегусом повідомлялись випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.
Передозування. Відсутні випадки передозування при клінічному дослідженні препарату. У осіб, які отримували дози, що перевищують більше ніж у 4 рази максимальні рекомендовані дози, спостерігалась гіпокальціємія і гіпомагнезіємія. У багатьох із вказаних випадків рибавірин вводився внутрішньо венно. Гемодіаліз не ефективний для виведення препарату.
Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Копегус не слід застосовувати в період вагітності. Лікування Копегусом може бути розпочате лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування.
Необхідно уникати вагітності у жінок-партнерок чоловіків, які отримують Копегус. Рибавірин накопи чується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. У дослідженнях у тварин рибавірин викликав зміни у спермі в дозах, які нижчі порівняно з клінічними. Не відомо, чи рибавірин, який міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини.
У зв'язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною дією Копегусу жінкам та чоловікам необхідна надійна контрацепція двома методами одночасно під час лікування і протягом 4 місяців після закінчення. Жінкам-партнеркам чоловіків-пацієнтів, які отримують лікування рибавірином, необхідна надійна контрацепція двома методами одночасно під час лікування і протягом 7 місяців після закінчення. Тест на вагітність необхідно проводити один раз на місяць під час лікування. При виникненні вагітності під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнтів необхідно проінформувати про суттєвий ризик виникнення тератогенної дії
Не відомо, чи виділяється Копегус у грудне молоко, тому лікарю слід ретельно зіставити потенційний ризик впливу препарату на новонародженого та можливу користь для матері.
Діти. Не рекомендовано застосовувати Копегус дітям віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату у комбінації з інтерфероном альфа у даної категорії пацієнтів не встановлені.
Особливості застосування.
Психіка та центральна нервова система: тяжкі ефекти з боку центральної нервової системи, особливо депресія, гомоцидні ідеї та спроби самогубства були зареєстровані у деяких хворих під час комбінованого лікування Копегусом і пегінтерфероном альфа-2 чи інтерфероном альфа-2а і навіть протягом 6 місяців після припинення лікування. При застосуванні альфа-інтерферонів була зареєстрована агресивна поведінка (інколи направлена проти інших), сплутаність та порушення психічного стану. Хворих необхідно пильно спостерігати на предмет симптомів психічних порушень. При виникненні таких симптомів необхідно враховувати серйозність побічних реакцій та прийняти рішення про відповідну терапевтичну корекцію. При збереженні чи погіршенні симптомів чи виявленні гомоцидних ідей рекомендується припинення лікування Копегусом та пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а та спостереження хворого із застосуванням психіатричної допомоги у разі необхідності.
Хворі з наявними психічними порушеннями чи психічними порушеннями в анамнезі: при прийнятті рішення про необхідність призначення Копегусу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а хворим з наявними психічними порушеннями чи психічними порушеннями в анамнезі, початок лікування можливий лише після підбору індивідуальної тактики діагностики та медикаментозного лікування психічних порушень.
Перед початком лікування необхідно також ознайомитись з інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а.
Перед включенням у дослідження хронічного гепатиту С всім пацієнтам проводилась біопсія печінки. Однак у певних випадках (хворі з 2 чи 3 генотипом) лікування можливе без гістологічного підтвердження. Рішення про проведення біопсії печінки перед початком лікування слід приймати на основі сучасних рекомендацій по лікуванню.
У хворих з нормальним рівнем АЛТ прогресу вання фіброзу відбувається повільніше, ніж у хворих з підвищеним рівнем АЛТ. При вирішенні питання про лікування цей факт потрібно приймати до уваги із врахуванням інших факторів (генотип ВГС, вік, поза печінкові прояви, ризик передачі та інші).
Ризик тератогенної дії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»): перед початком лікування Копегусом пацієнти повинні бути проінформовані про тератогенну дію рибавірину, необхідність застосування надійної та тривалої контрацепції, про імовірність неефективності методів контрацепції та можливі наслідки вагітності у разі її виникнення під час лікування рибавірином.
Канцерогенність: у деяких дослідженнях генотоксичності in vivo та in vitro була виявлена мутагенна дія рибавірину. Потенційна канцерогенна дія рибавірину не може бути виключена.
Гемодіаліз і серцево-судинна система: зниження рівня гемоглобіну до < 100 г/л було зареєстроване у 15% хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів Копегусом в дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та у 19% хворих – у комбінації з інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні рибавірину в дозі 800 мг та пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів у 3% хворих рівень гемоглобіну зменшився до < 100 г/л. Ризик розвитку анемії вищий у жінок. Хоча рибавірин не чинить безпосередньої дії на серцево-судинну систему, анемія, асоційована із застосуванням Копегусу, може погіршувати серцеву функцію чи призводити до загострення ішемічної хвороби серця. Тому Копегус слід з обережністю застосовувати у хворих із захворюваннями серця. Кардіальний статус необхідно оцінювати до початку лікування і здійснювати клінічний моніторинг протягом лікування. При погіршенні серцевого статусу лікування рибавірином слід припинити. Хворих із застійною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда в анамнезі і/чи аритміями в анамнезі чи в даний час необхідно ретельно спостерігати. У хворих із захворюваннями серця рекомендується проводили електрокардіографію до і під час курсу лікування. Серцеві аритмії (переважно над шлуночкові), як правило, відповідають на стандартне лікування, однак може виникнути необхідність у припиненні лікування.
Комбіноване лікування Копегусом та пегінтерфероном альфа-2а хворих з хронічним гепатитом С, у яких попередня терапія була неефективна, достатньо не вивчалось у хворих, у яких попереднє лікування було припинене через гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.
Тяжкі реакції підвищеної чутливості: при тяжких алергійних реакціях (кропив’янка, ангіо невротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не вимагають переривання лікування.
Функція печінки: при розвитку печінкової недостатності лікування Копегусом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а слід припинити. При прогресуючому та клінічно значимому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, чи при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування необхідно припинити.
Порушення функції нирок. Фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих з порушенням функції нирок зі зниженням кліренсу.
Перед застосуванням Копегусу рекомендовано дослідити функцію нирок у всіх хворих, бажано оцінювати за кліренсом креатині ну. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла) у хворих з порушенням функції нирок з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв супроводжується значним підвищенням концентрації препарату в плазмі крові. Не достатньо даних з безпеки та ефективності рибавірину щодо корекції дози у хворих з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв. Тому рибавірин може застосовуватись у даної категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у випадку розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну та з заходами корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування. Рівень гемоглобіну необхідно ретельно моні торувати під час лікування та застосовувати заходи корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування.
Зміни з боку органа зору: Копегус застосовується в комбінації з альфа-інтерферонами. При комбінованому застосуванні з альфа-інтерферонами зареєстровані окремі випадки ретинопатії, яка включала крововиливи у сітківку, хлопко подібні плями, набряк диска зорового нерва, невропатія зорового нерва, обструкція артерії чи вени сітківки, яка може призвести до втрати зору. Перед застосуванням Копегусу рекомендовано провести обстеження очей. При зниженні чи втраті зору хворому слід негайно провести повне обстеження очей. Хворим з наявними порушеннями з боку органа зору (наприклад, діабетична чи гіпертензивна ретинопатія) необхідно проводити періодичне офтальмологічне обстеження під час комбінованого лікування альфа-інтерферонами. Комбіноване лікування з альфа-інтерфероном необхідно припинити у хворих з порушеннями з боку органа зору, які вперше виникли, та з погіршенням порушень з боку органа зору.
Пацієнти після трансплантації: безпека та ефективність застосування комбінованої схеми Пегасіс плюс Копегус не встановлена у пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. Як і при застосуванні інших альфа-інтерферонів, при застосуванні Пегасісу як моно терапії чи в комбінації з Копегусом повідомлялись випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.
Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: необхідно звернутись до інструкцій для медичного застосування антиретровірусних препаратів, які приймаються одночасно з лікуванням хронічного гепатиту С з метою ознайомлення та корекції токсичних явищ, характерних для кожного препарату, а також можливої перехресної токсичності з пегінтерфероном альфа-2а з чи без рибавірину. У дослідженні NR15961 у хворих, які отримували лікування ставудином та інтерфероном з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/чи лактоцидозу становить 3%.
У хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик серйозних побічних ефектів (лактоцидоз, периферична невропатія, панкреатит).
У хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та поширеним цирозом, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик декомпенсації функцій печінки та, можливо, летального наслідку при комбінованому застосуванні з Копегусом та інтерферонами. Вихідні фактори хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та цирозом, які можуть асоціюватись з декомпенсацією функцій печінки: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лужної фосфатази чи зменшення числа тромбоцитів, лікування диданозином. Слід виявляти обережність при вирішенні питання про одночасне застосування пегінтерферону альфа-2а і Копегусу з високо ефективною антиретровірусною терапією.
Одночасне лікування рибавірином та зидовудином не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком анемії.
Під час лікування ко-інфікованих хворих необхідно моні торувати показник Чайлд-П’ю та негайно припинити лікування при досягненні показника Чайлд-П’ю 7 чи більше.
Одночасне призначення Копегусу та диданозину не рекомендується в зв’язку з ризиком мітохондріальної токсичності. Необхідно уникати одночасного призначення Копегусу та ставудину з метою зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності.
Лабораторні показники: перед початком лікування, на 2 і 4 тижні, а потім регулярно, за необхідності, треба проводити контрольні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатині ну в сироватці, рівень сечової кислоти).
Рекомендовані норми лабораторних показників при лікуванні:
гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків);
тромбоцити: ≥ 90000/мм3;
нейтрофіли: ≥ 1500/мм3;
для пацієнтів з ко-інфекцією вірусного гепатиту С та вірусу імунодефіциту людини:
CD4+ ≥ 200/мкл чи CD4+ ≥ 100/мкл – < 200/мкл і HIV-1 РНК < 5000 копій/мл, використовуючи Амплікор HIV-1 Монітор Тест, v 1,5.
У літературі описане виникнення панцитопенії (анемія, нейтропенія, тромбоцит опенія) і пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після супутнього застосування рибавірину та азатіоприну. Вказані прояви мієлотоксичності були зворотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії і супутньо призначеного азатіоприну, і не повторювались після продовження лікування окремо кожним із препаратів.
У жінок дітородного віку необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність. Жінкам-партнеркам чоловіків, які отримують лікування Копегусом, необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність.
Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні Копегусу внаслідок гемодіалізу. Тому у пацієнтів зі схильністю необхідно ретельно моні торувати рівень сечової кислоти на предмет розвитку подагри.
Порушення з боку зубів та періодонту: при комбінованому застосуванні Копегусу та пегінтерферону альфа-2а були зареєстровані порушення з боку зубів та періодонту, які можуть призвести до втрати зубів. Під час тривалого лікування Копегусом та пегінтерфероном альфа-2а сухість у роті може чинити пошкоджуючу дію на зуби та слизові оболонки. Хворим рекомендується ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно відвідувати стоматолога. Окрім того, у деяких хворих може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно ополіскувати ротову порожнину.
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Копегус не впливає на здатність керувати авто транспортом або працювати зі складними механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа можливий деякий вплив. Тому пацієнти, у яких розвинулися втомлюваність, сонливість або сплутаність свідомості протягом лікування, повинні бути попереджені про необхідність утримуватись від керування авто транспортом та роботи з точними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Концентрації рибавірину є порівнянними при моно терапії чи в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2b.
Після закінчення лікування Копегусом період потенціальної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напів виведення рибавірину) у зв’язку з тривалим періодом напів виведення.
Результати досліджень in vitrо при застосуванні препаратів мікросом печінки людини і печінки щурів свідчать про те, що метаболізм рибавірину не опосередкований цитохромом Р450. Рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450. Рибавірин не є індуктором печінкових ферментів. У зв’язку з цим існує мінімальний потенціал взаємодій, пов’язаних із системою ферментів Р450.
Антацидні засоби. Прийом антацидних засобів, що містять алюміній, метикон і магній, знижує біодоступність препарату. AUCtf зменшувалась на 14%. Можливо, що зниження біодоступності в даному дослідженні відбулось у результаті відстроченого транзиту рибавірину чи модифікованого рН. Така взаємодія вважалась клінічно не значимою.
Нуклеозидні аналоги. Приймання Копегусу під час лікування зидовудином та/або ставудином при наявній ВІЛ-інфекції супроводжується зниженням фосфорилування цих препаратів, що може призвести до ВІЛ-віремії і вимагати зміни схеми лікування. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у пацієнтів, які отримують одночасне лікування Копегусом і зидовудином та/або ставудином. При збільшенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання про одночасне застосування Копегусу з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.
Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину. Під дією рибавірину підвищується рівень диданозину чи його активних метаболітів in vitro. Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним кінцем, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи молочного ацидозу.
Хворі з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС. Не виявлено взаємодії Копегусу і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудин, зидовудин, ставудин).
Посилення анемії, асоційованої з лікуванням рибавірином, спостерігалось при одночасному застосуванні зидовудину в схемі терапії ВІЛ інфекції, хоча точний механізм цього явища не відомий. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення анемії. При виникненні анемії під час одночасного застосування рибавірину та зидовудину необхідно розглянути питання про заміну зидовудину в комбінованій антиретровірусній схемі. Це особливо важливо у хворих з анамнезом анемії, індукованої зидовудином.
Азатіоприн. Рибавірин, пригнічуючи інозинмоно фосфатдегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну, що може призвести до кумуляції 6-метилтіоінозин моно фосфату, який асоціювався з мієлотоксичністю у хворих, які отримували азатіоприн.
В окремих випадках при переважанні користі одночасного застосування рибавірину і азатіоприну над потенційним ризиком рекомендується ретельний моніторинг гематологічних показників з метою виявлення токсичності, при розвитку якої лікування даними препаратами необхідно припинити.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Копегус – це синтетичний аналог нуклеозиду, який in vitro активний щодо деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, за яким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа чи пегінтерфероном альфа-2а чинить дію щодо вірусу гепатиту С, не відомий.
Копегус не чинить суттєвого впливу на вихідну вірусну кінетику протягом перших 4-6 місяців у хворих, які отримують комбіноване лікування Копегусом та пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а.
Моно терапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (РНК-РНК) або на покращення гістології печінки після 6 – 12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.
Клінічні дослідження показали, що рибавірин у комбінованій терапії з інтерфероном альфа ефективний при лікуванні хворих на хронічний гепатит С, включаючи пацієнтів з цирозом печінки у стадії компенсації.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Рибавірин швидко всмоктується при внутрішньому прийомі звичайної дози (в середньому за 1 – 2 години). Середня термінальна фаза напів виведення після прийому разової пероральної дози рибавірину становить від 140 до 160 годин. Відповідно до літературних даних щодо рибавірину відбувається суттєве всмоктування препарату з виділенням з фекаліями близько 10% міченої ізотопом дози.
Оскільки абсолютна біодоступність становить приблизно 45 – 65 %, що спостерігається при первинному метаболізмі, існує пряма залежність між дозою та рівнем всмоктування при застосуванні звичайних доз рибавірину від 200 до 1200 мг.
Середній кліренс після прийому разової пероральної дози 600 мг Копегусу становить від 22 до 29 літрів/годину. Об’єм розподілу становить близько 4500 л.
Була виявлена висока фармакокінетична інтер- та інтрааріабельність у осіб після прийому разової пероральної дози Копегусу (варіабельність серед осіб ≤ 25% для площі під кривою «концентрація-час» та максимальної концентрації), що може бути пов’язане з інтенсивним метаболізмом першого проходження.
Вплив їжі.
Біодоступність разової пероральної дози рибавірину (600 мг) підвищувалася при одночасному вживанні їжі, багатої на жири. Час всмоктування та концентрація рибавірину підвищувалися відповідно на 42 % та 66 % при застосуванні препарату з їжею, збагаченою жирами. Клінічне значення цього явища не відоме. Щоб досягти максимальної концентрації рибавірину в плазмі, бажано застосовувати його під час вживання їжі.
Розподіл.
Рибавірин швидко і стабільно надходить до всіх клітин з уявним об’ємом розподілу 850 л. Цей розподіл залежить від нуклеозиду, який містить натрій, і присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопичення рибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах і сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об’єм розподілу рибавірину.
Рибавірин не зв’язується з білками плазми.
Метаболізм.
Рибавірин має два шляхи метаболізму:
1. Шлях зворотного фосфорилування.
2. Шлях перетворення, який включає дерибозилювання та гідроліз аміду з утворенням метаболіту карбонової кислоти триазолу.
Триазол карбонової кислоти і триазолу карбоксамід – основні метаболіти. Система ферменту цитохрому Р450 не бере участі в метаболізмі рибавірину.
Виведення.
Ниркова екскреція та метаболізм є головними шляхами елімінації рибавірину у тварин та в організмі людини. У людини близько 61 % міченого радіоізотопом рибавірину в дозі 600 мг при прийомі внутрішньо виводилося з сечею за 336 годин, з них рибавірин у незміненому вигляді становив 17 %. Метаболіти рибавірину, карбоксамід і карбонова кислота також виводилися з сечею.
При застосуванні дози 600 мг двічі на добу доза насичення була досягнута протягом 4 тижнів. Доза насичення визначалась при концентрації препарату в плазмі 2,2 нг/мл. При багаторазовому застосуванні рибавірин накопи чується у 6 разів інтенсивніше, ніж при одноразовому. Внаслідок інтенсивного розподілу максимальний період напіврозпаду одноразової пероральної дози становить приблизно 140 - 160 годин. При багаторазовому прийманні препарату період напіврозпаду подовжується до 300 годин.
Хворі з порушенням функції нирок.
Фармакокінетика рибавірину після прийому разової дози змінювалась (збільшення площі під кривою «концентрація-час» та максимальної концентрації) у хворих з порушенням функції нирок порівняно з контрольними особами, кліренс креатині ну був більше 90 мл/хв. Кліренс рибавірину значно зменшувався у хворих з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв. Недостатньо даних з безпеки та ефективності рибавірину щодо корекції дози у хворих з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв. Гемодіаліз не впливає на концентрацію рибавірину в плазмі.
Хворі з порушеннями функції печінки.
Фармакокінетика після одноразового прийому у хворих з печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня не відрізняється від такої у пацієнтів контрольної групи.
Особи літнього віку (старше 65 років).
Дослідження особливостей фармакокінетики у хворих літнього віку не проводилося. Хоча при дослідженні фармакокінетики у всій групі пацієнтів вік не був ключовим фактором у кінетиці рибавірину, ниркова функція є визначальним фактором.
Хворі віком до 18 років.
У хворих віком до 18 років особливості фармакокінетики не були оцінені повною мірою. Копегус у комбінації з інтерфероном альфа призначають для лікування хронічного гепатиту С тільки пацієнтам старше 18 років.
Популяційна фармакокінетика
Маса тіла та раса були статистично значимими незалежними перемінними в моделі кліренсу рибавірину, однак лише вплив маси тіла був клінічно значимим. Кліренс збільшувався як функція маси тіла та варіював від 17,7 до 24,8 л/годину залежно від діапазону маси тіла від 44 до 155 кг. Кліренс креатині ну (при мінімальному рівні 34 мл/хв) не впливав на кліренс рибавірину.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, пласкі, овальної форми, від світло-рожевого до рожевого кольору, з відбитком „RIB” з одного боку та „200” і „ROCHE” – з іншого.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30° С. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка. Таблетки по 200 мг у флаконі № 42 або № 168 у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Хоффманн-Ля Рош Інк., США для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Патеон Інк., Канада для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.
Місцезнаходження. вул. Кінгсленд 340, Натлі, Нью Джерсі, 07110 США.
2100 Синтекс Корт, Міссіссауга, Онтаріо, Канада.
| Кількість переглядів: |
| Хвороби |
| А Б В Г Д Е Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Я |
| Ліки від а до я |
| 5 A B C D H L А Б В Г Д Е Є Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю Я “ |
Група «Здорове харчування»
|