міжнародна і хімічна назви: флуконазол;

2 - (2,4-дифторфеніл)-1,3-біс (1Р-1, 2,4-тріазол-1-іл)-2-пропанол;

основні фізико-хімічні властивості: капсули по 50 мг: вміст капсули – білий або майже білий порошок, або щільна порошкоподібна маса; тверді желатинові капсули розміром № 4, верхня частина – світло-синя, непрозора, нижня частина – біла, непрозора;

капсули по 100 мг: вміст капсули – білий або майже білий порошок, або щільна порошкоподібна маса, тверді желатинові капсули розміром № 2, верхня частина – бірюзова, непрозора, нижня частина – біла, непрозора;

капсули по 150 мг: вміст капсули – білий або майже білий порошок, або щільна порошкоподібна маса, тверді желатинові капсули розміром № 1, верхня частина – синя, непрозора, нижня частина – біла, непрозора;

склад: 1 капсула містить по 50 мг, 100 мг або 150 мг флуконазолу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, тальк, повідон, крохмаль кукурудзяний, лактоза безводна, титану діоксид, желатин, індигокармін;

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код АТС J02A C01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. За своєю хімічною структурою флуконазол належить до тріазолів і є протигрибковим препаратом системної дії. У чутливих до нього грибах флуконазол блокує цитохром Р₄₅₀-залежні ензими, що призводять до порушення синтезу ергостеролу в клітинних мембранах грибів.

Флуконазол є протигрибковим засобом широкого спектра дії, він ефективний при системних інфекціях, викликаних Candida і Cryptococcus neoformans. Проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, забезпечує ефективне лікування внутрішньо черепних інфекцій.

Крім того, ефективний проти інфекцій, викликаних Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (у тому числі й інтракраніальних інфекціях), а також штамами Microsporum і Trichophyton.

В дослідженнях на тваринах флуконазол був ефективний при лікуванні ендемічних інфекцій, викликаних Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включаючи і інтракраніальні інфекції, а також при інфекції Histoplasma capsulatum у осіб з нормальним та зниженим імунітетом.

Для флуконазолу характерна специфічна взаємодія з грибковим цитохромом Р₄₅₀, тому добова доза 50 мг флуконазолу не впливає на концентрацію тестостерону дорослих чоловіків і концентрацію стероїдів у жінок фертильного віку.

Фармакокінетика. При прийомі всередину і флуконазол добре всмоктується.

Через 1-2 години після прийому всередину досягає максимального рівня в крові, час напів виведення становить 30 годин, але при порушенні функції нирок – подовжується. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктуваність препарату. Стан 90%-го рівноважного насичення настає на 4-5 добу (при застосуванні 1 раз на добу). У випадку прийому подвійної звичайної дози, концентрація в крові досягає стану 90%-го рівноважного насичення вже на другий день.

11-12% флуконазолу зв'язуються з білками плазми. Флуконазол легко проникає в біологічні рідини. При грибковому менінгіті концентрація в спинномозковій рідині становить 80% від концентрації в крові. Концентрація флуконазолу в слині, мокротинні і плазмі здорових добровольців однакова. Концентрація у всіх шарах шкіри перевищує концентрацію в крові. Під час щоденного прийому 50 мг препарату рівень флуконазолу в роговому шарі через 12 днів становить 73 μ г/г, а через 7 днів після закінчення лікування – 5,8 μ г/г. Після двотижневого курсу, який складається з щотижневого прийому 150 мг препарату, концентрація флуконазолу в роговому шарі становить 23,4 μ г/г, а ще через 7 днів – 7,1μ г/г.

При грибковому ураженні нігтів, після закінчення 4-місячного курсу з щотижневими прийомами 150 мг препарату, концентрація флуконазолу в здорових нігтях добровольців становить 4,05 μ г/г, у той час як в уражених – 1,8 μ г/г. Наявність флуконазолу в нігтьових пластинках можна знайти і після 6 місяців з моменту закінчення терапії.

Флуконазол виводиться з організму головним чином нирками, при цьому з сечею виводиться 80% препарату в незмінному стані і 11% у вигляді метаболітів.

Завдяки тривалому періоду напів виведення одноразовий прийом препарату забезпечує санацію вагінального кандидозу, а при деяких інших грибкових ураженнях виявляється достатнім прийом флуконазолу один раз на тиждень.

Показання для застосування. Лікування системних інфекцій:

- Системний кандидоз: кандидемія, дисемінований кандидоз (ураження ендокарда, порожнини очеревини, органів дихання, органу зору, сечостатевої системи).

- Криптококові інфекції органів дихання, шкірних покривів і слизових оболонок, криптококовий менінгіт.

Профілактика

- Криптококові інфекції у хворих на СНІД і хворих з імунодефіцит ними станами іншої етіології.

- Мікози, наприклад орофарингеальний кандидоз, у хворих, що отримують цитостатики або променеву терапію.

Інші показання:

- Лікування криптококозів або кандидозу, у тому числі у хворих у стані імунної депресії внаслідок імуносупресивної, цитостатичної терапії, трансплантації органів або лікування антибіотиками.

- Кандидоз слизових оболонок: орофарингеальний, езофагеальний, неінвазивний бронхо-пульмональний, кандидурія, кандидоз шкіри і слизових оболонок, хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (молочниця, спричинена зубним протезом).

- Кандидоз шкіри.

- Захворювання, викликані дерматофітами, наприклад мікози стоп, гладкої шкіри, якщо місцева терапія неефективна.

- Лікування висівкоподібного лишаю й оніхомікозів.

- Ендемічні мікози хворих з нормальним імунітетом: кокцидіоідомікоз, паракокцидіоідомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.

- Лікування і профілактика гострого або рецидивуючого (три і більше епізодів на рік) вагінального кандидозу, кандидозного баланіту.

Лікування можна починати до одержання результатів микологічного та (або) лабораторного дослідження; надалі може виникнути необхідність у підборі специфічної фунгіцидної терапії відповідно до отриманих результатів.

Спосіб застосування та дози. Препарат приймають один раз на добу. Добова доза флуконазолу залежить від виду інфекції та її тяжкості. Лікування необхідно продовжувати до повного зникнення симптомів і нормалізації лабораторних показників. Виключення становить гострий кандидоз піхви, для лікування якого досить разового прийому 150 мг препарату.

Звичайно, криптококовий менінгіт і рецидивуючий орофарингеальний кандидоз хворих на СНІД вимагають тривалого лікування.

Передчасне припинення лікування призводить до рецидиву.

Дорослим

- Початкова доза при кандидемії, дисемінованому та інших системних кандидозах становить 400 мг на першу добу, а з другого дня – 200-400 мг на добу. У випадку кандидозу, що загрожує життю, добова доза може досягати 800 мг. Тривалість лікування залежить від клінічної картини.

- При криптококовому менінгіті і криптококових інфекціях іншої локалізації в перший день призначають 400 мг, потім – 200-400 мг один раз на добу.

- При інфекціях, що загрожують життю, які викликані Cryptococcus neoformans, добова разова доза може становити 800 мг. Тривалість лікування залежить від клінічного ефекту і результату посіву культури, однак у випадку криптококового менінгіту тривалість лікування – не менше 6-8 тижнів.

- З метою попередження рецидиву криптококового менінгіту в хворих на СНІД при закінченні курсу лікування необхідно перейти на щоденний прийом флуконазолу у дозі 200 мг, лікування тривале.

- При орофарингеальному кандидозі звичайна добова доза – 50-100 мг, протягом 7-14 днів. При тяжких імунодефіцит них станах препарат можна призначати більш тривалий час.

- У випадку атрофічного кандидозу ротової порожнини звичайна доза становить 50 мг протягом 14 днів, при одночасному застосуванні місцевої антисептичної терапії.

- При кандидозах слизових оболонок іншої локалізації, наприклад езофагіті, неінвазивних бронхопульмональних інфекціях, кандидурії, кандидозі слизових і шкіри (за винятком вагінального кандидозу) звичайна добова доза – 50-100 мг, тривалість лікування 14-30 днів.

- З метою профілактики орофарингеального кандидозу хворих на СНІД після закінчення курсу лікування щотижня призначають по 150 мг препарату. При станах імунної супресії профілактику кандидозу проводять щоденними дозами по 50-400 мг. При підвищеному ризику системної інфекції, наприклад у випадку тяжкої і тривалої нейтропенії, звичайна доза становить 400 мг. Препарат призначають за кілька днів до ймовірної появи нейтропенії, а після того, як число нейтрофілів зросте до 1000/мм³, продовжують лікування флуконазолом ще протягом одного тижня.

- При мікозах стоп, тулуба або гомілок, викликаних дерматофітами, а також при кандидозі шкіри один раз на тиждень призначають по 150 мг, або щодня по 50 мг. Зазвичай, курс лікування становить 2-4 тижня, однак, при мікозах стоп для лікування може знадобитися 6 тижнів.

- Для лікування висівкоподібного лишаю рекомендована добова доза становить 50 мг протягом 2-4 тижнів, або 300 мг один раз на тиждень протягом 2 тижнів, на третьому тижні може знадобитися додаткова одноразова доза в 300 мг. В окремих випадках буває досить одноразової дози в 300-400 мг.

- Для лікування оніхомікозів рекомендується прийом 150 мг один раз на тиждень, лікування необхідно продовжувати доти, поки уражена частина нігтя не буде цілком заміщена здоровою. Звичайно, для цього потрібно 3-6 місяців, для відростання ногтевої пластинки великого пальця – більш тривалий час, (6-12 місяців). Швидкість росту ногтевої пластинки з віком сповільнюється.

- Лікування ендемічних мікозів (паракокцидіоідомікозу, гістоплазмозу, споротрихозу) протягом 1-2 років по 200-400 мг на добу.

- Для лікування кокцидіоідомікозу підбор дози проводиться в індивідуальному порядку, курс лікування триває 1-2 роки.

- Для лікування гострого вагінального кандидозу призначається одноразова пероральна доза в 150 мг.

- У випадку рецидивуючого вагінального кандидозу курс лікування необхідно повторити, тобто протягом наступних 4-12 місяців приймати по 150 мг препарату один раз на місяць.

- Для лікування кандидозного баланіту всередину призначається одноразова доза в 150 мг.

Дітям

Дозування і тривалість курсу, як і для дорослих, встановлюють індивідуально залежно від клінічної картини і результату мікобіологічного дослідження. Звичайно флуконазол приймають один раз на добу. Дітям не можна призначати дози, що перевищують максимально припустиму дозу для дорослих.

При кандидозі слизових оболонок: у перший день по 6 мг/кг маси тіла, далі – по 3 мг/кг на добу.

При системному кандидозі або криптококовій інфекції залежно від тяжкості захворювання потрібно 6-12 мг/кг на добу.

Профілактика

При імунодефіцит них станах призначають 3-12 мг/кг на день залежно від ступеня тяжкості нейтропенії.

Скорочена добова доза для дітей з порушеною функцією нирок розраховується за тією ж схемою, що і для дорослих (див. нижче).

Особам літнього віку

При нормальній функції нирок призначають звичайні дози. При зниженні ниркової функції, коли кліренс креатині ну < 50 мл/хв, дози необхідно знизити (див. нижче).

При зниженні функції нирок (дорослі і діти)

Дози повинні бути зменшені залежно від ступеня порушення ниркової функції. При одноденному курсі лікування (у випадку вагінального кандидозу) дозу не змінюють.

В інших випадках лікування необхідно почати з дози насичення, тобто з прийому усередину 50-400 мг препарату, далі, залежно від кліренса креатині ну, дозу або частоту прийому розраховують за такою схемою:

Кліренс креатині ну Дозування

(мл/хв)

> 50 звичайна доза, один раз на добу

< 50 половина звичайної дози, один раз на добу

При систематичному діалізі одна звичайна доза після кожного сеансу діалізу

Залежно від стану хворого препарат призначають усередину або внутрішньо венно у вигляді інфузії.

Перехід від внутрішньо венного на пероральний спосіб введення і навпаки здійснюється без зміни добової дози, тобто добова доза не залежить від способу введення препарату.

Побічна дія. Як правило, хворі добре переносять флуконазол.

Серед можливих небажаних побічних дій найчастіше мають місце такі шлунково-кишкові розлади як нудота, блювання, болі в нижній частині живота, підвищене газоутворення в кишечнику, понос.

Можливі шкірні висипання.

Симптоми з боку центральної нервової системи, наприклад можливий головний біль.

У деяких випадках, у першу чергу при тяжких основних захворюваннях (наприклад пухлини, СНІД), мали місце порушення кровотворення, ураження печінки або нирок, однак зв'язок цих симптомів з лікуванням флуконазолом так як і їхнє клінічне значення довести не вдалося.

Печінка і жовчовивідні шляхи: гепато токсичність, іноді з летальним кінцем, підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, трансаміназ.

Анафілактичні реакції відзначалися в поодиноких випадках.

Протипоказання. Підвищена чутливість до флуконазолу і похідних азолу.

Прийом у комбінації з терфенадином, якщо добова доза флуконазол становить або перевищує 400 мг.

Одночасне застосування з цисапридом.

Передозування. Потрібне симптоматичне лікування і промивання шлунка.

Форсований діурез підвищує ступінь елімінації через нирки; тригодинний гемодіаліз знижує концентрацію в плазмі на 50%.

Особливості застосування. У деяких випадках може виникнути анафілактична реакція.

Якщо під час лікування флуконазолом показники функції печінки погіршуються, то необхідно зробити ретельне обстеження хворого для виключення захворювання печінки. Незважаючи на те, що тяжкі гепатотоксичні реакції рідко мають місце, і їх зв'язок з лікуванням флуконазолом не доведено, усе-таки з появою ознак захворювання печінки варто припинити лікування флуконазолом. Після припинення лікування гепатотоксична дія флуконазолу має оборотній характер.

Якщо під час лікування грибкових захворювань поверхневих форм виникне кропивниця, то подальше лікування флуконазолом варто припинити.

Якщо ж кропивниця виникне в ході лікування системної інфекції, то досить забезпечити суворе спостереження за хворим, а при погіршенні шкірних висипань, з появою синдрому Стівенсс-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, бульозних висипань, мультиформної ексудативної еритеми лікування необхідно припинити.

Хворі з надбаними імунодефіцит ними станами виявляють схильність до подібних шкірних реакцій. Таку схильність спостерігали в хворих на СНІД, що приймали флуконазол або інші ліки, здатні викликати ексфоліативні зміни шкіри. Якщо подібні шкірні реакції виникають у хворих із системною або інвазивною грибковою інфекцією, потрібне пильне спостереження за хворим, у випадку ж бульозних висипань або з появою мультиформної ексудативної еритеми – необхідно негайно припинити лікування флуконазолом.

При одночасному призначенні терфенадину і доз флуконазолу, що не досягають 400 мг, потрібне суворе спостереження за хворим.

Призначення дітям препарату у формі капсул рекомендується з 6 років.

Вагітність

Вагітним жінкам флуконазол можна призначати тільки у випадку грибкових інфекцій, що загрожують життю і за умови, що терапевтичний ефект розцінюється як більш важливий, ніж шкідливий вплив на плід.

Годування груддю

Флуконазол проникає в грудне молоко в тій же концентрації, що й у кров, тому в період лікування годування груддю протипоказане.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами.

Не впливає на здатність, керувати автомобілем та іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Пероральні антикоагулянти кумаринового типу

Можливе збільшення протромбі нового часу (на 12%) з появою синців, носових та (або) шлунково-кишкових кровотеч, мелени, гематурії, тому при одночасному призначенні з пероральними антикоагулянтами необхідно контролю вати протромбі новий час.

Пероральні антидіабетичні засоби, похідні сульфанілсечовини

У дослідах на здорових добровольцях флуконазол збільшував час напіврозпаду цих препаратів. При одночасному призначенні з флуконазолом варто зважати на можливість гіпоглікемії.

Гідрохлортіазид

У дослідах на здорових добровольцях гідрохлортіазид збільшував рівень флуконазолу в плазмі на 40%. При одночасному призначенні флуконазолу з ті азидними діуретиками варто враховувати цей факт, однак змінювати дозу флуконазолу не потрібно.

Фенітоїн

Флуконазол значно збільшує рівень фенітоїну в крові. При одночасному призначенні необхідно контролю вати рівень фенітоїну в крові.

Рифампіцин

При призначенні флуконазолу хворим, які тривалий час одержували рифампіцин, AUC абсорбції флуконазолу скоротилася на 25%, а час напів виведення – на 20%.

Рифабутин

При одночасному застосуванні зростає рівень рифабутину в плазмі. У таких хворих відзначається поява увеїту, тому хворих, що приймають таку комбінацію ліків, варто ретельно обстежувати.

Циклоспорин

У хворих з пересадкою кісткового мозку призначення 100 мг флуконазолу на добу істотно не змінило рівня циклоспорину в крові. У хворих з трансплантацією нирок призначення 200 мг флуконазолу на добу збільшило концентрацію циклоспорину в крові. Рекомендується контролю вати рівень циклоспорину в крові при одночасному призначенні циклоспорину з флуконазолом.

Теофілін

Під час плацебо-контрольованого дослідження лікарських взаємодій плазмений кліренс теофіліну зменшився в середньому на 18% після призначення флуконазолу протягом 14 днів по 200 мг. Потрібне ретельне спостереження за хворими, що одержують великі дози теофіліну, а з появою ознак токсичного впливу варто знизити дозу теофіліну.

Пероральні протизаплідні засоби

Щоденний прийом 50 мг флуконазолу не впливав на рівень комбінованих пероральних контрацептивів у крові здорових жінок. Добова доза по 200 мг флуконазолу збільшила на 40% AUC абсорбції етинілест радіолу і на 24% AUC абсорбції левоноргестрелу. На підставі цих досліджень можна припустити, що

повторний прийом флуконазолу не впливає на дію комбінованих пероральних контрацептивів.

Терфенадин

Оскільки при одночасному прийомі терфенадину і похідних азолу виникають тяжкі порушення серцевого ритму, що призводять до подовження інтервалу QTc, було проведене вивчення взаємодії терфенадину з флуконазолом. В одному з досліджень, де випробували дозу флуконазолу в 200 мг, подовження інтервалу QTc не знайшли. В іншому, де досліджували дози флуконазолу, що становили 400 мг і 800 мг, було показано, що прийом добових доз не нижче 400 мг істотно збільшує плазменну концентрацію одночасно прийнятого усередину терфенадину. Протипоказане призначення 400 мг і більш високих доз флуконазолу в комбінації з терфенадином. При призначенні флуконазолу в дозах, що не досягають 400 мг на добу, потрібне ретельне спостереження за хворим.

Зидовудин

Було виявлено, що одночасний прийом зидовудину з флуконазолом супроводжувався 20% і 74% збільшенням AUC зидовудину. Може виникнути необхідність у перегляді і зміні дозування зидовудину, а також необхідність у моніторингу його концентрації.

Бензодіазепіни

Флуконазол значно підвищував концентрацію призначеного перорально мідазоламу і підсилював його психомоторну дію. Посилення психомоторного ефекту було більш виражене при пероральному прийомі флуконазолу, ніж при внутрішньо венному. У випадку, коли виникає необхідність призначати бензодіазепін хворим, що приймають флуконазол, може знадобитися зниження дози бензодіазепіну і посилення спостереження за хворим.

Цисаприд

У хворих, які одночасно приймали цисаприд і флуконазол, виникали зміни в серцевій діяльності, у тому числі мали місце torsade de points. Призначення цисаприда хворим, що приймають флуконазол, протипоказане.

Такролімус

При одночасному прийомі такролімуса і флуконазолу у хворих відзначали збільшення концентрації такролімусу в крові й ознаки нефротоксичності. Варто забезпечити суворий нагляд за хворими, що одночасно приймають флуконазол і такролімус.

Одночасний прийом флуконазолу з препаратами, метаболізм яких здійснюється за участю цитохрому Р₄₅₀ (наприклад, астемізол), може супроводжуватися підвищенням концентрації останніх у крові. Через відсутність точної інформації варто виявляти обережність при призначенні таких комбінацій і забезпечити суворе спостереження за хворим.

Їжа, циметидин, антацидні препарати, тотальне опромінення при трансплантації кісткового мозку не впливають на всмоктуваність флуконазолу.

Досліджень інших взаємодій не проводилося, тому лікареві необхідно завжди пам'ятати про потенційну можливість взаємодії флуконазолу з іншими лікарськими засобами.

Умови і терміни зберігання. Зберігати при температурі 15 – 30° С.

Термін придатності – 5 років.

Препарат зберігати в недоступному для дітей місці!

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

Капсули по 50 мг: 7 капсул у блістері, 1 блістер в картонній упаковці;

капсули по 100 мг: 7 капсул у блістері, 4 блістера в картонній упаковці;

капсули по 150 мг: по 1 капсулі в блістері, 2 блістера в картонній упаковці.

Умови відпуску. Без рецепта.

Упаковка. 1 капсула (по 150 мг) у блістері в картонній упаковці.

Виробник. АТ Гедеон Ріхтер.

Адреса. Н-1103 Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.