Склад:

діюча речовина: posaconazole;

1 мл суспензії містить посаконазолу (мікронізованого) 40 мг;

допоміжні речовини: полісорбат-80, симетикон, натрію бензоат (E 211), натрію цитрату дигідрат, кислоти лимонної моногідрат, гліцерин, ксантанова камедь, розчин глюкози, титану діоксид (Е 171), ароматизатор вишневий штучний, вода очищена.

Лікарська форма.

Суспензія оральна.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТС J02A C04.

Клінічні характеристики.

Показання.

• 
  

  
  Орофарингеальний кандидоз, у тому числі у пацієнтів із резистентністю до ітраконазолу і флуконазолу.

  
  


• 
  

  
  Інвазивний аспергільоз у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину В, ітраконазолу або вориконазолу або у пацієнтів із непереносимістю цих препаратів.

  
  

Резистентність визначається як прогресу вання інфекції або відсутність ефекту від застосування ефективних протигрибкових засобів в терапевтичних дозах протягом щонайменше 7 днів.

• 
  

  
  Кандидоз стравоходу або кандидемія у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину В, флуконазолу або ітраконазолу або у пацієнтів із непереносимістю цих препаратів.

  
  

Резистентність визначається як прогресу вання інфекції або відсутність ефекту від застосування ефективних протигрибкових засобів в терапевтичних дозах протягом мінімального періоду лікування (персистуюча фунгемія – 3 дні, інфекції без фунгемії – 7 днів; кандидоз стравоходу – 14 днів).

• 
  

  
  Фузаріоз, зигомікоз, криптококоз, хромобластомікоз і міцетома у пацієнтів із резистентністю до іншої терапії або при непереносимості інших лікарських засобів.

  
  


• 
  

  
  Кокцидіоїдоз.

  
  

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій у дорослих та дітей віком від 13 років, спричинених дріжджовими або пліснявими грибами у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку таких інфекцій (наприклад, пацієнти з тривалою нейтропенією або реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин).

Протипоказання.

• 
  

  
  Підвищена чутливість до посаконазолу або будь-якого іншого компонента препарату.

  
  


• 
  

  
  Одночасне застосування з:

  
  


• 
  

  
  субстратами CYP3A4 – терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином (оскільки підвищені плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть спричинити подовження інтервалу QT і дуже рідко – розвиток двонаправленої веретеноподібної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes);

  
  


• 
  

  
  алкалоїдами ріжків (у зв’язку з ризиком підвищення концентрації алкалоїдів ріжків у плазмі крові та розвитку ерготизму).

  
  

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують дорослим та дітям старше 13 років. Застосовується внутрішньо під час їди або з 240 мл рідких нутрицевтиків (ентеральне харчування). Перед застосуванням флакон із суспензією необхідно добре струсити.

Збільшення дози Ноксафілу більше 800 мг на добу не призводить до підвищення ефективності лікування.

Застосування при порушенні функції нирок.

Порушення функції нирок не призводить до змін фармакокінетичних показників посаконазолу, тому корекція дози препарату не потрібна.

Застосування при порушенні функції печінки.

Відповідні фармакокінетичні дані обмежені, тому рекомендації щодо корекції дози в цій категорії хворих не визначені. Під час клінічних досліджень у невеликої кількості пацієнтів зі зниженою функцією печінки спостерігалось збільшення часу напів виведення посаконазолу.

Побічні реакції.

У таблиці 2 наведені небажані явища, пов'язані з лікуванням, зареєстровані в дослідженнях за участі 2400 пацієнтів; 172 пацієнти отримували посаконазол протягом 6 місяців і довше, з них 58 пацієнтів отримували посаконазол протягом 12 місяців і довше.

Найчастішими побічними ефектами, про які повідомлялося, були нудота (6 %) та головний біль (6 %).

Пов'язані з лікуванням серйозні небажані явища, про які повідомлялося з частотою 1 % кожне у пацієнтів з інвазивними мікозами, включали зміни концентрації інших лікарських засобів, підвищення активності печінкових ферментів, нудоту, висипання і блювання. Серйозні побічні реакції, зареєстровані (з частотою 1 % кожне) у пацієнтів, які застосовували посаконазол з метою профілактики, включали білірубінемію, підвищення активності печінкових ферментів, ушкодження гепатоцитів, нудоту і блювання.

Нечасті та поодинокі серйозні небажані явища, про які повідомлялося протягом клінічних випробувань посаконазолу, включали адреналову недостатність, алергічні та/або реакції гіпер чутливості.

Крім того, рідкісні випадки двонаправленої веретеноподібної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes) спостерігалися у пацієнтів, які застосовували посаконазол.

Поодинокі випадки розвитку гемолітико-уремічного синдрому і тромботичної тромбоцит опенічної пурпури були відзначені, головним чином, у пацієнтів, які отримували циклоспорин або такролімус з метою профілактики відторгнення трансплантата або реакції ‘трансплантат проти хазяїна’.

Передозування.

Протягом клінічних випробувань декілька пацієнтів отримували посаконазол у дозі до 1600 мг на добу без додаткових небажаних явищ, які були зафіксовані при застосуванні посаконазолу в менших дозах. Випадкове передозування було зареєстровано в одного пацієнта, який приймав препарат по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Небажаних явищ у цього пацієнта не спостерігалось.

Посаконазол не видаляється при гемодіалізі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Досвід застосування посаконазолу у вагітних жінок недостатній. У дослідах на тваринах була виявлена токсична дія препарату на плід. Посаконазол спричиняв скелетні мальформації у щурів при дозах, нижчих за терапевтичні дози для людей. У кролів посаконазол виявив ембріотоксичну дію у дозах, вищих за терапевтичні. Потенційний ризик для людини невідомий. Застосування посаконазолу у період вагітності можливо лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Посаконазол екскретується в молоко щурів. Екскреція посаконазолу в молоко людини не вивчена. Тому посаконазол застосовується у жінок, які годують груддю, тільки тоді, коли очікувана користь від його застосування виправдовує потенційний ризик для немовляти.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату у дітей віком до 13 років не встановлені, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії.

Особливості застосування.

Гіпер чутливість. Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та іншими протигрибковими азольними сполуками, але слід бути обережними при застосуванні посаконазолу у пацієнтів із гіперчутливістю до інших азолів.

Печінкова токсичність. У клінічних дослідженнях спостерігалися нечасті реакції з боку печінки (наприклад, слабке або помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, вмісту загального білірубіну в сироватці крові та/або клінічно виражений гепатит). Підвищення показників функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігали нормалізацію функціональних показників без припинення терапії і лише в поодиноких випадках було необхідним припинення лікування. Дуже рідко повідомлялося про тяжкі порушення з боку печінки (включаючи випадки з фатальним кінцем) у пацієнтів із тяжким основним захворюванням (наприклад, злоякісне захворювання крові) при застосуванні посаконазолу.

Подовження інтервалу QT. Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервалу QT. Результати аналізу багатьох ЕКГ у здорових добровольців не виявили подовження інтервалу QT. Проте не слід застосовувати посаконазол разом із препаратами, що подовжують інтервал QT та/або є субстратами CYP3A4.

Слід бути обережними при застосуванні Ноксафілу у пацієнтів із високим ризиком порушення серцевого ритму, а саме:

• 
  

  
  при вродженому або набутому подовженні інтервалу QT;

  
  


• 
  

  
  при наявності кардіоміопатії, особливо із серцевою недостатністю;

  
  


• 
  

  
  при синусовій брадикардії;

  
  


• 
  

  
  при діагностованій симптоматичній аритмії;

  
  


• 
  

  
  при одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (інші від вказаних у розділі ‘Протипоказання’).

  
  

Слід контролю вати електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію в сироватці крові, і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час терапії посаконазолом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу посаконазолу на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефект інших лікарських засобів на фармакокінетику посаконазолу

Посаконазол метаболізується шляхом глюкуронування УДФ (ферментативна реакція ІІ фази) і є субстратом для виведення р-глікопротеїном (Р-gp) in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад, верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин) або індуктори (наприклад, рифампіцин, рифабутин, антиконвульсанти) цього метаболічного шляху можуть підвищувати або знижувати концентрацію посаконазолу в плазмі крові.

Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) знижував С_max (максимальна концентрація в плазмі крові) та AUC (площа під кривою ‘концентрація-час’) посаконазолу на 43 % і 49 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та рифабутину або схожих індукторів (наприклад, рифампіцин), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта.

Фенітоїн (200 мг 1 раз на добу) знижував С_max та AUC посаконазолу на 41 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і фенітоїну або схожих індукторів (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта.

Циметидин (400 мг 2 рази на добу) знижував С_max та AUC посаконазолу (200 мг/добу) на 39 % кожний. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і циметидину, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта.

Антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи та антациди. Не спостерігалося клінічно значимого впливу на біодоступність посаконазолу при одночасному застосуванні з антацидами, антагоністами Н₂-рецепторів (окрім циметидину) або інгібіторами протонної помпи, тому корекція дози посаконазолу не потрібна.

Гліпізид (разова доза – 10 мг) не мав клінічно значимого впливу на С_max та AUC посаконазолу.

Ефавіренц (400 мг 1 раз на добу) знижував С_max та AUC посаконазолу на 45 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і ефавіренцу, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта.

Ефект посаконазолу на фармакокінетику інших лікарських засобів

Посаконазол не метаболізується ферментами системи цитохром Р₄₅₀ (у клінічному значенні). Але посаконазол є інгібітором CYP3A4 і тому плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються цим ферментним шляхом, можуть підвищуватися при застосуванні з посаконазолом.

Алкалоїди ріжків. Хоч і не досліджувалося in vitro або in vivo, посаконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроерготамін), що може спричинити ерготизм. Одночасне застосування алкалоїдів ріжків і посаконазолу протипоказане.

Алкалоїди барвінку. Хоч і не досліджувалося in vitro або in vivo, посаконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкристину і вінбластину), що може спричинити нейротоксичні реакції. Тому слід уникати одночасного застосування посаконазолу та алкалоїдів барвінку, якщо тільки перевага від комбінованої терапії не перевищує ризик для пацієнта. За необхідності одночасного застосування цих препаратів рекомендується коригувати дозу алкалоїдів барвінку.

Циклоспорин. У пацієнтів, які перенесли пересадку серця і застосовували стабільну дозу циклоспорину, посаконазол у дозі 200 мг 1 раз на добу підвищував концентрацію циклоспорину в крові, що потребувало зниження дози останнього. Перед початком застосування посаконазолу у пацієнтів, які вже отримують циклоспорин, дозу останнього слід знизити (наприклад, до ¾ фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролю вати концентрацію циклоспорину в крові, коригуючи за необхідності дозу циклоспорину.

Такролімус. Посаконазол підвищував С_max і AUC такролімусу (разова доза – 0,05 мг/кг маси тіла) на 121 % і 358 % відповідно. У дослідженнях із клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що вимагала госпіталізації та/або припинення застосування посаконазолу. Перед початком застосування посаконазолу у пацієнтів, які вже отримують такролімус, дозу останнього необхідно знизити (наприклад, до 1/3 фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і по його завершенні слід ретельно контролю вати концентрацію такролімусу в крові, коригуючи, за необхідності, дозу такролімусу.

Сиролімус. У здорових добровольців застосування посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 16 днів) підвищувало С_max і AUC сиролімусу (разова доза – 2 мг) у середньому в 6,7 разу і 8,9 разу відповідно. При призначенні посаконазолу пацієнтам, які приймають сиролімус, дозу останнього слід зменшити (наприклад, до 1/10 фактичної дози) та часто контролю вати концентрацію сиролімусу в крові. Концентрацію сиролімусу в крові рекомендується контролю вати перед початком лікування, під час лікування і після завершення лікування посаконазолом, коригуючи за необхідності дозу сиролімусу.

Рифабутин. Посаконазол підвищував С_max і AUC рифабутину на 31 % і 72 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і рифабутину, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризик для пацієнта. При одночасному застосуванні цих препаратів рекомендується ретельно контролю вати формулу крові і розвиток побічних ефектів, пов’язаних з підвищенням концентрації рифабутину (наприклад, увеїту).

Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4. Застосування посаконазолу в дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів підвищувало С_max і AUC мідазоламу (разова доза – 0,4 мг внутрішньо венно) у середньому в 1,3 і в 4,6 разу відповідно. Посаконазол у дозі 400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів підвищував С_max і AUC мідазоламу (при його внутрішньо венному введенні) в 1,6 і 6,2 разу відповідно. Обидва режими дозування посаконазолу підвищували С_max і AUC мідазоламу (разова доза – 2 мг внутрішньо) в 2,2 і 4,5 разу відповідно. При одночасному застосуванні посаконазол у дозі 200 мг або 400 мг (внутрішньо) подовжував період напів виведення мідазоламу приблизно з 3 – 4 годин до 8 – 10 годин. Рекомендовано коригувати дозу бензадіазепінів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4, при одночасному застосуванні з посаконазолом.

Зидовудин (AZT), ламівудин (3TC), ритонавір, індинавір. Клінічні дослідження показали відсутність клінічної взаємодії цих препаратів із посаконазолом, у зв’язку з чим корекція їх дози не потрібна.

Інгібітори ВІЛ-протеази. Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами ізоферменту CYP3A4, існує ймовірність того, що посаконазол буде підвищувати вміст цих антиретровірусних препаратів у плазмі крові. У здорових добровольців застосування посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) підвищувало С_max і AUC атазанавіру (300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) у середньому в 2,6 і 3,7 разу відповідно. Меншою мірою застосування посаконазолу у здорових добровольців (400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) підвищувало С_max і AUC атазанавіру при одночасному застосуванні з ритонавіром у форсованому режимі (300 мг атазанавіру + 100 мг ритона віру 1 раз на добу протягом 7 днів) – у середньому в 1,5 і 2,5 разу відповідно. Рекомендується спостерігати за пацієнтами, які приймають антиретровірусні препарати – субстрати ізоферменту CYP3A4 – разом із посаконазолом для своєчасного виявлення можливих побічних та/або токсичних реакцій.

Інгібітори ГМК-КоА-редуктази, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, симвастатин, лов астатин, аторвастатин). Застосування посаконазолу (50 мг, 100 мг та 200 мг 1 раз на добу протягом 13 днів) підвищувало С_max і AUC симвастатину (40 мг одноразово) у середньому в 7,4-11,4 разу та в 5,7-10,6 разу відповідно. Підвищені концентрації інгібіторів ГМК-КоА-редуктази в плазмі крові можуть спричиняти розвиток рабдоміолізу. Рекомендовано зниження дози інгібіторів ГМК-КоА-редуктази при одночасному застосуванні з посаконазолом. Необхідно постійне спостереження за пацієнтами, які приймають статини разом з посаконазолом для своєчасного виявлення можливих побічних та/або токсичних реакцій.

Блокатори кальцієвих каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдипін). Хоч і не досліджувалося in vitro або in vivo, при одночасному застосуванні з посаконазолом рекомендується частий моніторинг побічних та/або токсичних реакцій, пов’язаних із застосуванням блокаторів кальцієвих каналів, і при необхідності - корекція їх дози.

Дигоксин. Застосування інших азолів супроводжується підвищенням вмісту дигоксину в крові. Тому посаконазол також може підвищувати концентрацію дигоксину в крові, у зв’язку з чим при сумісному застосуванні з посаконазолом і після закінчення лікування слід контролю вати концентрацію дигоксину в крові.

Сульфонілсечовина. У деяких пацієнтів при одночасному застосуванні гліпізиду та посаконазолу відзначалося зниження концентрації глюкози в крові. Рекомендується контролю вати рівень глюкози в крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати сульфонілсечовини і посаконазол.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Посаконазол – потужний інгібітор ферменту ланостеролу 14a-деметилази, що каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу. Внаслідок цього посаконазол має широкий спектр протигрибкової активності проти дріжджових і пліснявих грибів, включаючи гриби роду Candida (у тому числі штамів C. albicans, резистентних до флуконазолу, вориконазолу й ітраконазолу, C. krusei i С. glabrata, що менш чутливі до флуконазолу, C. lusitaniae, що менш чутливі до амфотерицину В), Aspergillus (у тому числі штами, резистентні до флуконазолу, вориконазолу, ітраконазолу та амфотерицину В) та проти грибів, які вважаються нечутливими до азолів, таких як зигоміцети (наприклад, штами Absidіa, Mucor, Rhizopus i Rhizomucor). In vitro посаконазол виявив фунгіцидну дію проти штамів Aspergillus, диморфних грибів (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei та Coccidioides immitis) та деяких грибів роду Candida. При моделюванні інфекційного процесу на тваринах посаконазол виявив широкий спектр активності проти інфекцій, спричинених дріжджовими і пліснявими грибами. Але відповідної кореляції між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю лікування не встановлено.

Мікробіологія

В експериментах in vitro і в клінічних дослідженнях посаконазол продемонстрував активність щодо таких мікро організмів: Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В експериментах in vitro посаконазол виявив активність також проти таких мікро організмів: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absidia spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp.. Однак у клінічних дослідженнях ефективність і безпека посаконазолу при лікуванні інфекцій, спричинених цими мікро організмами, не встановлені.

Резистентність

У лабораторних умовах не вдалося отримати штами C. albicans, стійкі до посаконазолу. Лабораторні штами Аspergillus fumigatus, які спонтанно мутували, виявили зниження чутливості до посаконазолу з частотою від 1 × 10^-8 до 1 × 10^-9. Клінічні штами Candida albicans і Aspergillus fumigatus зі значно зниженою чутливістю до посаконазолу зустрічалися рідко, при цьому чіткої залежності між зниженою чутливістю до посаконазолу і його клінічною ефективністю не встановлено. Відомі випадки клінічної ефективності посаконазолу при мікозах, спричинених збудниками, стійкими до інших азолів. З цим узгоджується ефективність in vitro посаконазолу проти багатьох штамів Аspergillus та Candida, що виявили резистентність до інших азолів та/або амфотерицину В.

При дослідженні комбінацій посаконазолу з каспофунгіном або амфотерицином В in vitro та in vivo не було або майже не було виявлено антагонізму, а у деяких випадках відзначено адитивний ефект. Клінічне значення результатів цих досліджень не визначено.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Середня тривалість абсорбції посаконазолу (t_max) - 3 години (хворі) та 5 годин (здорові добровольці). Фармакокінетика посаконазолу лінійна при одноразовому та багаторазовому застосуванні в дозах до 800 мг. При застосуванні посаконазолу в дозах більше 800 мг на добу збільшення його експозиції не відбувалося. Зміна рН не впливає на абсорбцію посаконазолу.

У пацієнтів розподіл добової дози препарату на два прийоми (двічі на добу по 400 мг) призводить до збільшення експозиції на 184 % порівняно з одноразовим застосуванням 800 мг.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні (у здорових добровольців)

Порівняно з прийомом натщесерце, AUC посаконазолу при прийомі з нежирною їжею або рідкими нутрицевтиками (14 г жиру) збільшується в 2,6 разу, а при прийомі з жирною їжею (приблизно 50 г жиру) – у 4 рази.

Розподіл

Об’єм розподілу посаконазолу дорівнює 1774 л, що свідчить про екстенсивний розподіл у тканинах. Більше 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Посаконазол не має значимих циркулюючих метаболітів та малоймовірно, що його концентрація може змінюватися під дією інгібіторів цитохрому CYP450. Із кількості циркулюючих метаболітів основну масу складають глюкуронідні кон’югати посаконазолу і невелика частина – окиснені (через CYP450) метаболіти. Екскреція метаболітів із сечею та калом становить приблизно 17 % від введеної міченої радіоізотопом дози.

Екскреція

Посаконазол повільно виводиться з організму. Середній період напів виведення – 35 годин (від 20 до 66 годин), а загальний кліренс – 32 л/год. Препарат виводиться переважно з калом (77 % від введеної міченої радіоізотопом дози), при цьому основна частина (66 %) – у незміненому стані. Нирковий кліренс становить незначну частину елімінації – приблизно 14 % від міченої радіоізотопом дози виводиться із сечею (< 0,2 % - у незміненому стані). Рівноважна концентрація досягається через 7 – 10 днів багаторазового застосування препарату.

Сумарні фармакокінетичні характеристики

Загальні фармакокінетичні характеристики, отримані в клінічних програмах за участі як здорових добровольців, так і пацієнтів, були порівнюваними – посаконазол повільно всмоктувався та повільно виводився з організму з екстенсивним об’ємом розподілу в тканинах. Феномен дозо-лімітуючої абсорбції посаконазолу у дозі 800 мг/добу спостерігався як у здорових добровольців, так і у хворих.

Експозиція посаконазолу при застосуванні по 400 мг 2 рази на добу була утричі вищою у здорових добровольців, ніж у хворих, без додаткових повідомлень щодо безпеки при вищих концентраціях.

Фармакокінетика в особливих категоріях пацієнтів

Діти

Після застосування посаконазолу в добовій дозі 800 мг, розподіленій на кілька прийомів, середня концентрація препарату в плазмі крові у хворих віком 8 – 17 років була порівнювана з цим показником у пацієнтів 18 - 64 років (у середньому 776 нг/мл і 817 нг/мл відповідно). Фармакокінетичні дані для дітей віком до 8 років відсутні. У дослідженнях з профілактики грибкових інфекцій значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу у підлітків (13 – 17 років) було порівнюване з таким у дорослих (≥ 18 років).

Стать

Фармакокінетика посаконазолу у чоловіків і жінок не відрізняється.

Літні пацієнти (³ 65 років)

У літніх пацієнтів відзначено збільшення С_max в плазмі крові (на 26 %) і AUC (на 29 %) порівняно з особами віком 18 – 45 років. При фармакокінетичному аналізі окремих груп пацієнтів вік не впливав на фармакокінетику посаконазолу. Однак у клінічних дослідженнях профіль безпеки посаконазолу в осіб молодого і літнього віку був схожим. Тому корекція дози залежно від віку не потрібна.

Раса

Відзначено невелике зниження (на 16 %) AUC і С_max в плазмі крові в осіб негроїдної раси порівняно з європейцями. Корекція дози залежно від раси не потрібна.

Ниркова недостатність

При одноразовому застосуванні посаконазолу легка і помірна ниркова недостатність (n = 18, CI_cr ³ 20 мл/хв/1,73 м²) не впливала на фармакокінетику посаконазолу, тому корекція дози у цій категорії пацієнтів не потрібна. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (n = 6, CI_cr < 20 мл/хв/1,73 м²) концентрація посаконазолу сильно варіювала (коефіцієнт варіації – 96 %) порівняно з пацієнтами з менш вираженою нирковою недостатністю (коефіцієнт варіації – < 40 %). Однак, оскільки нирковий кліренс посаконазолу незначний, малоймовірно, що тяжка ниркова недостатність впливатиме на фармакокінетику посаконазолу, тому корекція дози не потрібна. Посаконазол не видаляється при гемодіалізі.

Печінкова недостатність

У невеликої кількості пацієнтів (n=12) із печінковою недостатністю (клас А, В або С за Чайлд-П’ю) значення С_max зменшувалися відповідно до печінкової дисфункції (545, 414 та 347 нг/мл для легкого, помірного і тяжкого ступеня відповідно), при тому що у пацієнтів без печінкової недостатності значення С_max (у середньому 508 нг/мл) узгоджувалося з отриманим у попередніх дослідженнях на здорових добровольцях. У пацієнтів із печінковою недостатністю відзначено збільшення періоду напів виведення (26,6; 35,3 і 46,1 години для легкого, помірного і тяжкого ступеня печінкової недостатності відповідно) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (22,1 години). Оскільки недостатньо фармакокінетичних даних у пацієнтів із печінковою недостатністю, відповідна корекція дози препарату не розроблена.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого кольору; допускається наявність напівпрозорих або непрозорих напівтвердих частин білого кольору.

Термін придатності. 2 роки. Після першого розкриття флакона – 4 тижні.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Упаковка. По 105 мл у флаконі з темного скла. По 1 флакону разом з мірною ложечкою у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Патеон Інк., Канада (Patheon Inc., Canada) та Шерінг-Плау, Франція, власна філія Шерінг-Плау Корпорейш, США (Schering-Plough, France, a wholly owned subsidiary of Schering-Plough Corporation, USA) або Патеон Інк., Канада (Patheon Inc., Canada) та Шерінг-Плау Лабо Н. В., Бельгія, власна філія Шерінг-Плау Корпорейшн, США (Schering-Plough Labo N.V., Belgium, a wholly owned subsidiary of Schering-Plough Corporation, USA).

Місцезнаходження. Patheon Inc., Canada: 111 Consumers Drive, Whitby, Ontario, Canada L1N 5Z5. Schering-Plough, France: 2, rue Louis Pasteur 14200 Hérouville Saint-Clair, France. Schering-Plough Labo N.V., Belgium: Industriepark 30 B2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Дистриб’ютор. Шерінг-Плау Сентрал Іст АГ, Люцерн, Швейцарія.