Склад:

діючі речовини: 1 капсула містить 133,3 мг лопінавіру і 33,3 мг ритона віру;

допоміжні речовини: пропіленгліколь, поліоксил 35 рицинової олії (кремофор ELP), олеїнова кислота, бутильований гідрокситолуол.

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Противирусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Комбінації. Код АТС J05A E.

Клінічні характеристики.

Показання. У комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання. Тяжка печінкова недостатність;

- одночасне застосування з астемізолом, терфенадином, мідазоламом, триазоламом, цизапридом, пімозидом, аміодароном, алкалоїдами ріжок, флекаїнідом, пропафеноном, рифампіцином і препаратами, що містять звіробій;

- дитячий вік до 12 років;

- підвищена чутливість до лопінавіру, ритона віру та інших компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози. Дорослі і діти старше 12 років: рекомендованою дозою препарату Ритоком є 400/100 мг 3 капсули двічі на добу під час їжі.

Комбіноване лікування (ефавіренз, невірапін, ампренавір, нелфинавір): доза Ритокому становить 533/133 мг 4 капсули двічі на добу під час їжі.

Термін лікування визначається лікарем індивідуально.

Побічні реакції.

З боку травної системи: біль у животі, гастрит, гастроентерит, геморагічний коліт, діарея, дисфагія, диспепсія, жовтуха, запори, метеоризм, нетримання калу, відрижка, нудота, блювання, сіаладеніт, стоматит, сухість у роті, панкреатит, холангіт, холецистит, езофагіт, ентерит, ентероколіт.

З боку центральної і периферичної нервової системи: амнезія, апатія, атаксія, занепокоєння, безсоння, психомоторне збудження, головний біль, запаморочення, депресія, дискінезії, інсульт, мігрень, порушення смаку, порушення орієнтації, порушення процесів мислення, порушення сну, невропатії, неприємні сновидіння, нервозність, парестезії, периферичний неврит, розлади психіки, сонливість, судоми, тремор, емоційна лабільність, енцефалопатія.

З боку органів чуття: зміни зору, середній отит, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: варикозне розширення вен, васкуліти, миготлива аритмія, підвищення артеріального тиску, постуральна гіпотензія, тахікардія, тромбози глибоких вен, тромбофлебіт, збільшення тривалості інтервалу PQ (PR) на ЕКГ.

З боку дихальної системи: бронхоспазм, бронхіт, задишка, набряк легенів, риніт, синусит, фарингіт.

З боку системи кровотворення: анемія, лейкопенія, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцит опенія.

З боку ендокринної системи: гінекомастія, гіпотиреоїдизм, чоловічий гіпогонадизм, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет, синдром Кушинга.

З боку обміну речовин: порушення всмоктування вітамінів, анорексія, ацидоз, дегідратація, ожиріння, зниження маси тіла, зниження апетиту, підвищення апетиту.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, артроз, болі в спині, міалгія, некрози кісток.

З боку сечовивідної системи: порушення сечовипускання, нефроуролітіаз.

З боку статевої системи: порушення еякуляції, зниження лібідо.

Дерматологічні реакції: акне, доброякісні новоутворення шкіри, зміни структури нігтів, зміни кольору шкіри, виразки шкіри, шкірний висип, свербіж шкіри, ліподистрофія, облисіння, пітливість, макуло-папульозний висип, себорея, сухість шкіри, фурункульоз, екзема, ексфоліативний дерматит.

З боку лабораторних показників: підвищення вмісту глюкози, загального холестерину, три гліцеридів, білірубіну, сечової кислоти в плазмі крові, підвищення активності АСТ, АЛТ, ГГТ, амілази, зміни вмісту натрію і фосфору в сироватці крові.

Інші: алергічні реакції, астенія, болі в грудях, грипоподібний синдром, загрудинні болі, гарячка, слабкість, озноб, набряклість обличчя, периферичні набряки.

Передозування. На сьогодні клінічний досвід гострого передозування препарату у людей обмежений.

Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, спостереження за клінічним станом пацієнта. Діаліз малоефективний (високий ступінь зв’язування з білками). Специфічного антидоту немає. Терапія симптоматична.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Дані щодо застосування препарату Ритоком у вагітних жінок відсутні. ВІЛ-інфіковані матері за будь-яких обставин не повинні годувати груддю своїх дітей для попередження передачі ВІЛ.

Діти. Дітям віком до 12 років препарат застосовують в іншій лікарській формі.

Особливості застосування. У хворих на гепатит В або С збільшується ризик підвищення активності печінкових трансаміназ у крові. Відмічено випадки підвищеної кровоточивості (включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози) у хворих на гемофілію типу А і В, котрі застосовували інгібітори протеази, при цьому деяким хворим призначали додатково фактор згортання крові VIII. Більше ніж у половині відмічених випадків лікування інгібіторами протеази продовжували або починали знову, якщо воно було перерване.

Лікування препаратом може спричиняти до підвищення (іноді істотне) концентрації загального холестерину і три гліцеридів, вміст яких слід визначати до початку і під час терапії. Особливої обережності необхідно дотримуватися хворим із порушеннями ліпідного обміну в анамнезі. Лікування порушень ліпідного обміну слід проводити відповідно до методик, прийнятих у клінічній практиці.

Зафіксовано випадки розвитку панкреатиту у хворих, які приймали препарат Ритоком (у більшості випадків хворі страждали панкреатитом раніше та/або приймали інші препарати, що могли сприяти розвитку панкреатиту). Пацієнти з прогресу ванням ВІЛ-інфекції можуть мати підвищений ризик збільшення концентрації три гліцеридів і розвитку панкреатиту. Можливість розвитку панкреатиту повинна розглядатися у разі наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, болі в животі) або зміни лабораторних показників (збільшення ліпази або амілази сироватки крові). При виявленні таких ознак і клінічних проявів лікування препаратом Ритоком слід тимчасово припинити.

Вперше діагностовано випадки захворювання цукровим діабетом, гіперглікемії або декомпенсація існуючого цукрового діабету відмічені у хворих, яким призначали інгібітори протеази. В деяких випадках гіперглікемія виявлялася у тяжкій формі (іноді супроводжувалася кето ацидозом).

Комплексна антиретровірусна терапія, у тому числі в комбінації з інгібіторами протеази, у деяких хворих поєднувалася з перерозподілом жирової тканини.

Препарат не знижує ризик передачі ВІЛ-інфекції при статевих контактах або через кров (потрібні відповідні заходи профілактики). У пацієнтів, які приймають препарат, можуть розвинутися інфекційні або інші захворювання, що асоціюються з ВІЛ-інфекцією і СНІД.

Нині є обмежені дані щодо застосування препарату у хворих, які раніше лікувалися інгібіторами протеази.

Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Дослідження з вивчення впливу препарату Ритоком на здатність керувати автомобілем або працювати з рухомими механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Лопінавір і ритонавір in vitro інгібують ізофермент CYP3A4 системи цитохромів Р₄₅₀. Одночасне призначення препарату Ритоком і препаратів, що первинно метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (астемізол, терфенадин, мідазолам, триазолам, цизаприд, пімозид, аміодарон, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновцин), може збільшити або подовжити їх терапевтичну дію і побічні ефекти.

У концентраціях, що застовуються в клінічних умовах, не інгібує CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2.

Взаємодія з антиретровірусними препаратами.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

У клінічних дослідженнях не відмічено змін у фармакокінетиці лопінавіру при призначенні препарату Ритоком у комбінації з ставудином і ламівудином.

Ритоком знижує концентрації зидовудину й абакавіру в плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не відоме.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

При одночасному призначенні з невірапіном концентрація лопінавіру знижується і може знадобитися збільшення дози препарату Ритоком до 533/133 мг (4 капсули) 2 рази/добу.

При застосуванні в комбінації з ефавірен дозу препарату Ритоком слід збільшити до 533/133 мг (4 капсули) 2 рази/добу.

Делавірдин підвищує концентрацію лопінавіру в плазмі крові.

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами.

Концентрації анти аритмічних препаратів (бепридилу, лідокаїну і хінідину) можуть підвищуватися при одночасному призначенні з Ритокомом (слід дотримуватися обережності і, при нагоді, контролю вати їх концентрацію в плазмі крові).

Препарат Ритоком не слід застосовувати одночасно з флекаїнідом і пропафеноном.

Концентрації варфарину можуть змінюватися при одночасному призначенні з препаратом Ритоком (рекомендується контроль показників системи згортання крові).

Проти епілептичні препарати (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) знижують концентрацію лопінавіру.

Ритоком підвищує концентрації дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів (фелодипін, ніфедипін, нікардипін) у плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (лов астатин і симвастатин) значною мірою метаболізуються CYP3A4, і при одночасному призначенні з препаратом Ритоком їх концентрація в плазмі може значно підвищитися (ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу). Одночасне призначення цих препаратів не рекомендується.

Аторвастатин і церивастатин меншою мірою метаболізуються CYP3A4. При одночасному призначенні повинні використовуватися найменші ефективні дози аторвастатину і церивастатину.

Дексаметазон знижує концентрацію лопінавіру в крові.

AUC силденафілу після його одноразового прийому в дозі 100 мг на фоні регулярного призначення ритона віру в дозі 500 мг 2 рази на добу на 1 000% більше, ніж без ритона віру. При одночасному застосуванні препарату з силденафілом концентрація силденафілу в крові збільшується. Доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг за 48 год.

Одночасне застосування препарату Ритоком може підвищити концентрацію циклоспорину і такролімусу в крові (рекомендується частіше визначення терапевтичної концентрації цих препаратів).

Концентрація в плазмі кетоконазолу й ітраконазолу може підвищитися (дози більше 200 мг/добу не рекомендуються).

Ритоком помірно збільшує AUC кларитроміцину. Хворим із нирковою/печінковою недостатністю необхідне зниження дози кларитроміцину.

Ритоком знижує концентрацію метадону, тому необхідно контролю вати концентрацію останнього в плазмі крові.

У зв’язку з тим, що концентрація етинілест радіолу може знижуватися, слід використовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції при одночасному застосуванні контрацептивів, що містять естроген, і препарату Ритоком.

При одночасному прийомі рифабутину і препарату Ритоком протягом 10 днів Cmax і AUC рифабутину збільшувалися у 3,5 і 5,7 рази відповідно (рифабутин і активний 25-О-дезацетил метаболіт), тому рекомендується зниження дози рифабутину на 75% (може знадобитися і подальше зниження дози).

Ріфампіцин знижує концентрацію лопінавіру, що може спричинити значне зниження терапевтичної ефективності останнього.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) знижує концентрацію активних речовин препарату Ритоком у плазмі, що може призвести до зниження терапевтичного ефекту і розвитку резистентності.

Можливе збільшення концентрації препаратів, що спричиняють подовження інтервалу QT (хлор фенамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин), що підвищує ризик розвитку порушень ритму.

Не очікується клінічно значущої лікарської взаємодії між препаратом Ритоком і флув астатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазолом, азитроміцином або флуконазолом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 та ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag-pol-полі протеїну, призводячи до продукції незрілого не інфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз. Уповільнення ВІЛ-протеази унеможливлює обробку попередника gag pol полі протеїну цим ферментом, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, не здатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низьку інгібітор ну активність проти людських аспартилпротеаз.

Фармакокінетика. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір уповільнює метаболічний розпад лопінавіру, і, таким чином, обумовлює збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при застосуванні препарату в дозі 400 мг/100 мг двічі на добу ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженому стані вище у 15 - 20 разів порівняно з концентрацією ритона віру. Концентрація ритона віру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритона віру в дозі 600 мг двічі на добу. Антивірусна ефективна концентрація EC₅₀ лопінавіру приблизно в 10 разів нижче, ніж концентрація ритона віру. Таким чином, антивірусна активність препарату обумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування.

У ВІЛ-інфікованих осіб, які не були обмежені у їжі, багаторазовий прийом препарату у дозі 400 мг/100 мг двічі на добу протягом 3 - 4 тижнів спричиняв максимальну концентрацію (С_max) лопінавіру в плазмі крові 9,6 ± 4,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення), яка спостерігається приблизно через 4 год після прийому. Середня мінімальна концентрація при рівноважному стані перед прийомом ранкової дози становила 5,5 ± 4,0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 год після застосування становила у середньому 82,8 ± 44,5 мкг. год./мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при сумісному прийомі з ритонавіром у людей не встановлена.

Застосування препарату по 400 мг/100 мг на фоні помірного споживання їжі (500 - 682 ккал, 23 -25% – з жирів) супроводжувалось збільшенням AUC і С_max для лопінавіру в середньому відповідно на 48% і 23% порівняно із застосуванням цього препарату натщесерце. Прийом препарату разом з жирною їжею (872 ккал, 56% – з жирів) спричиняв збільшення AUC і С_max для лопінавіру на 97% і 43% порівняно із застосуванням натщесерце. Для збільшення біологічної доступності і зведення до мінімуму коливань фармакокінетичних параметрів препарату рекомендується приймати разом з їжею.

Розподіл.

При рівноважному стані приблизно 98 - 99% лопінавіру зв’язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв’язуватись як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру до альфа-1-ацидглікопротеїну більша. При застосуванні капсул у дозі 400 мг/100 мг двічі на добу зв’язування лопінавіру з білками при рівноважному стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових людей та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Метаболізм.

Лопінавір метаболізується переважно шляхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р₄₅₀, зокрема ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A, внаслідок чого уповільнює розпад лопінавіру та обумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим ¹⁴С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози 400 мг/100 мг, 89% від загальної радіо активності у плазмі крові було обумовлено незміненою активною речовиною. У людини ідентифіковано принаймні 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів внаслідок чого прискорює власний метаболічний розпад. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно через 10 - 16 днів.

Виведення.

Після застосування ¹⁴С-лопінавіру/ритона віру в дозі 400 мг/100 мг через 8 днів разом із сечею і фекальними масами виводилось відповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % ¹⁴С-лопінавіру від прийнятої дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно у сечі і фекаліях. Після багаторазового застосування препарату з сечею у незміненому вигляді виводилось менше 3% лопінавіру від введеної дози. Період напів виведення лопінавіру протягом 12-годинної перерви між застосуваннями препарату в середньому становить 5 - 6 год, а кліренс лопінавіру дорівнює 6 - 7 л/год.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: овальної форми, помаранчевого кольору м’які желатинові капсули, що містять прозору рідину.

Термін придатності. 18 місяців.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 2 - 8^оС у щільно закритому контейнері.

Упаковка. По 90 капсул у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ГЕТЕРО ДРАГС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження. 22-110, І.D.A. Джейдіметла, Гідерабад-500055, A.P., Індія.