Ліки від а до я - Хвороби - Калькулятор калорій - Магнітні бурі - Дієти - Очищення організму - Схуднення - Молочниця
Геморой - Лікування - Косметологія - Поради - Інсульт - Інфаркт - Діабет - Варикоз - Вправи - Covid-19

Ліки та препарати

5 A B C D H L А Б В Г Д Е Є Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю Я “

Віфенд

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ

Код: J02AC03

Протимікробні

Інструкція

Склад:

діюча речовина: voriconazole;

1 таблетка містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежилатилізований, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, вода очищена; оболонка: Opadry® білий (OY-LS-28914), вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протигрибковий препарат для системного застосування. Похідне триазолу. Код АТС J02A C03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

інвазивного аспергільозу;

кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

тяжких інвазивних форм кандидозу (включаючи спричинені C. krusei);

кандидозу стравоходу;

тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;

тяжких грибкових інфекцій у пацієнтів, що не переносять інші види терапії або рефрактерні до них.

Профілактика спалахів грибкових інфекцій у пацієнтів з гіпертермією та високим ризиком цього ускладнення (алогенна трансплантація кісткового мозку, рецидив лейкозу).

Протипоказання.

Віфенд протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до вориконазолу або до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасне застосування субстратів CYP3A4, терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду або хінідину з вориконазолом протипоказане через те, що підвищення концентрації цих препаратів у плазмі крові може призести до пролонгації QTc і поодиноких випадків torsade de pointes (тріпотіння шлуночків).

Одночасне застосування вориконазолу і сиролімусу протипоказане через те, що у результаті такої комбінації істотно підвищується концентрація останнього в плазмі крові здорових осіб.

Одночасне застосування вориконазолу з рифампіцином, карбамазепіном і пролонгованої дії барбітуратів (наприклад фенобарбітал) протипоказане, оскільки ці препарати суттєво знижують концентрацію вориконазолу в плазмі крові.

Одночасне застосування вориконазолу з високими дозами ритона віру (400 мг і більше двічі на добу) протипоказане, тому що ритонавір у зазначеній дозі значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі крові здорових осіб.

Одночасне застосування алкалоїдів ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), що є субстратами CYP3A4, протипоказане, оскільки підвищені концентрації в плазмі крові цих препаратів можуть спричинити ерготизм.

Протипоказане сумісне застосування звіробою і вориконазолу.

Спосіб застосування та дози.

Віфенд, таблетки, вкриті оболонкою, слід застосовувати не менш ніж за годину до їди або через годину після прийому їжі.

Застосування для лікування дорослих. Терапію слід призначати так, щоб обране дозування Віфенду перорально забезпечувало досягнення рівноважних плазмових концентрацій вже на 1 день лікування.

Враховуючи високу пероральну біодоступність, можливе переведення з внутрішньо венного на пероральне застосування з врахуванням клінічних показань.

Детальні рекомендації щодо дозування засобу представлені в наступній таблиці.

При пероральному застосуванні
Пацієнти з вагою 40 кг або більше Пацієнти з вагою менше 40 кг
Режим навантажувальних доз
при застосуванні за будь-яким з показань (протягом перших 24 годин лікування) 400 мг (10 мл)
кожні 12 годин (протягом перших 24 годин лікування) 200 мг (5 мл)
кожні 12 годин (протягом перших 24 годин лікування)
Підтримуючі дози (через 24 години від початку лікування)
Профілактика опортуністичних інфекцій 200 мг (5 мл)
кожні 12 годин 100 мг (2,5 мл)
кожні 12 годин
Тяжкі інвазивні кандидозні інфекції/
Інвазивний аспергільоз
Інфекції, спричинені грибами роду Scedosporium та Fusarium
Інші тяжкі грибкові інфекції 200 мг (5 мл)
кожні 12 годин 100 мг (2,5 мл)
кожні 12 годин
Кандидемія, що не супроводжується нейтропенією 200 мг (5 мл)
кожні 12 годин 100 мг (2,5 мл)
кожні 12 годин
Кандидоз стравоходу 200 мг (5 мл)
кожні 12 годин 100 мг (2,5 мл)
кожні 12 годин
Титрування дози. У разі відсутності адекватного клінічного ефекту, підтримуюча доза може бути збільшена до 300 мг перорально 2 рази на добу. У пацієнтів з масою тіла менше 40 кг пероральна доза може бути збільшена до 150 мг 2 рази на добу.

Якщо в пацієнтів відзначається непереносимість високих доз, необхідне поетапне зменшення пероральної дози по 50 мг до мінімальної дози 200 мг 2 рази на добу (чи до 100 мг 2 рази на добу у пацієнтів вагою менш 40 кг) у вигляді підтримуючої дози.

Фенітоїн може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена від 200 мг до 400 мг 2 рази на день перорально (чи від 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою менше 40 кг).

Рифабутин може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена від 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (чи від 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою менше 40 кг).

При застосуванні комбінації ефавіренцу та вориконазолу (в адекватному дозуванні) доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 годин.

Тривалість лікування визначається клінічними і мікологічними результатами.

Застосування для лікування осіб літнього віку. Для лікування осіб літнього віку корекція дози непотрібна.

Застосування для лікування хворих з порушеннями функції нирок. Фармакокінетика вориконазолу при пероральному прийомі не змінюється при порушеннях функції нирок. Отже, корекції пероральної дози для лікування пацієнтів з легкими і тяжкими порушеннями функції нирок не потрібно. Вориконазол піддається гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При сеансі гемодіалізу тривалістю 4 год. виведення вориконазолу в кількостях, що вимагає корекції дози, не відбувається.

Застосування для лікування хворих з порушеннями функції печінки. Зміни дозування для пацієнтів з гострим ураженням печінки, що проявляються підвищенням показників печінкових проб (АлАТ, АсАТ), непотрібно. Однак рекомендується наступний моніторинг динаміки печінкових проб.

У пацієнтів зі слабко і помірно вираженими проявами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж А і В), що одержують Віфенд, рекомендується стандартний стартовий дозовий режим, однак підтримуючі дози слід зменшити вдвічі.

Застосування Віфенду в пацієнтів з тяжкими формами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж С) не вивчалося.

Застосування Віфенду може супроводжуватися підвищенням показників печінкових проб і клінічними проявами ураження печінки, зокрема жовтяниці, і може здійснюватися в пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки тільки у випадку, якщо користь перевищує можливий ризик. У пацієнтів з порушеннями функції печінки слід проводити ретельний моніторинг токсичності препарату.

Застосування для лікування дітей. Ефективність та безпека вориконазолу у дітей віком до 2 років не встановлені, тому призначати цей засіб дітям до 2 років не рекомендується.

Однак препарат можна рекомендувати дітям віком від 2 до 12 років – стартовий дозовий режим (протягом першої доби) – застосовувати режим навантажувальних доз не рекомендується; підтримуючий дозовий режим (після першої доби) становить 200 мг двічі на добу перорально.

Досліджень із застосування вориконазолу у дітей віком від 2 до 12 років з печінковою або нирковою недостатністю не проводилось.

В дослідженнях, на результатах яких базуються ці рекомендації щодо дозування вориконазолу у дітей, Віфенд призначали у вигляді пероральної суспензії. Досліджень з біоеквівалентності між пероральною суспензію та таблетками вориконазолу серед дітей не проводилось. Враховуючи те, що діти можуть мати менш тривалий пасаж через шлунково-кишковий тракт, не виключено, що у цієї категорії пацієнтів параметри всмоктування вориконазолу, прийнятого у вигляді таблеток, відрізняються від таких у дорослих.

Для дітей віком 12–16 років дозовий режим аналогічний рекомендованому для дорослих.

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу заснований на інтегрованих даних, отриманих при дослідженні більше 2000 пацієнтів (1655 пацієнтів в терапевтичних дослідженнях). Ця сукупність пацієнтів представляє собою гетерогенну групу, яка містить хворих із новоутвореннями системи крові, ВІЛ-інфікованих із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів з кандидемією та асперегільозом без проявів нейтропенії, здорових волонтерів. 561 пацієнт приймав вориконазол протягом більше 12 тижнів, 136 пацієнтів приймали препарат більше 6 місяців.

При застосуванні Віфенду найчастішими побічними ефектами були порушення зору, пропасниця, висипання, нудота, блювання, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Вираженість побічних ефектів загалом була слабкою та помірною. Будь-якої значущої залежності даних щодо безпеки від віку, раси або статі пацієнтів не встановлено.

Залежно від частоти виникнення побічні ефекти розподілені на такі групи: дуже часті — такі, що мають частоту ≥ 10 %; часті — ≥ 1 %, але <10 %; нечасті — ≥ 0,1 %, але <1 %; рідкі — від 0,01 % до 0,1 %.

Інфекції та інвазії: часті – синусит.

Порушення з боку імунної системи: нечасті – алергічні реакції, анафілактичні реакції, гіпер чутливість.

Загальні розлади: дуже часті – пропасниця, периферичні набряки; часті – озноб, астенія, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Карді альні порушення: часті – набряк легенів; нечасті – передсердна аритмія, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, фібриляція шлуночків, суправентрикулярна тахікардія, подовження інтервалу QT; рідкі – повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, синусова аритмія, вентрикулярна тахікардія (у тому числі тріпотіння/мерехтіння шлуночків), Torsades de pointes, вузловий ритм.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часті – нудота, блювання, діарея, біль у животі; часті – хейліт, гастроентерит; нечасті – запор, дуоденіт, диспепсія, гінгівіт, глосит, панкреатит, набряк язика, перитоніт; рідкі – псевдомембранозний коліт, дисгевзія

Розлади гепатобіліарної системи: часті – підвищення печінкових функціональних проб (включаючи АсАТ, АлАТ, лужну фосфатазу, ГГТ, ЛДГ, білірубін), жовтяниця, холестатична жовтяниця; нечасті – холецистит, холелітіаз, збільшення печінки, гепатит, печінкова недостатність; рідкі – печінкова кома.

Ендокринні розлади: нечасті – адренокортикальна недостатність; рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: часті – тромбоцит опенія, анемія (включаючи макроцитарну, мікроцитарну, нормоцитарну, мегалобластичну, а пластичну), лейкопенія, панцитопенія; нечасті – лімфаденопатія, агранулоцит оз, еозинофілі я, дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові, депресія кісткового мозку.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часті – гіпокаліємія, гіпоглікемія; нечасті – гіперхолестеринемія.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у спині; нечасті – артрит.

Неврологічні розлади: дуже часті – головний біль; часті – запаморочення, тремор, парестезія; нечасті – атаксія, набряк мозку, гіпертонус, гіпестезії, ністагм, синкопе, розлади смакового сприйняття; рідкі – судоми, синдром Гієн-Барре, окуло вестибулярний криз, екстра пірамідний синдром, печінкова кома, безсоння, енцефалопатія, сонливість під час інфузії.

Психічні розлади: часті – галюцинації, сплутаність свідомості, депресія, тривожність, ажитація.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – респіраторний дистрес-синдром, біль у грудях

Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часті – шкірний висип; часті –набряк обличчя, свербіж, макулопапульозний висип, шкірні реакції фото чутливості, алопеція, ексфоліативний дерматит, макулярний висип, папулярний висип, хейліт, еритема, пурпура; нечасті – лущення, екзема, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, кропив’янка; рідкі – ангіо невротичний набряк, дискоїдний вовчаковий еритематоз, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.

Порушення з боку органів зору: дуже часті – порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення зору, зміни кольоросприйняття, фотофобія; нечасті – блефарит, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, склерит, диплопія; рідкі – крововиливи у сітківку, помутніння рогівки, атрофія зорового нерва, рухи очного яблука.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасті – вертиго; рідкі - гіпоакузія, шум у вухах.

Судинні розлади: часті – гіпотензія, тромбофлебіт, флебіт; рідкі – лімфангоїт.

Розлади з боку сечовидільної системи: часті – збільшення рівня креатині ну, гостра ниркова недостатність, гематурія; нечасті – збільшення рівня азоту сечовини, альбумінурія, нефрит; рідкі – некроз ниркових канальців.

Порушення зору. Під час клінічних досліджень дуже частими побічними явищами серед пацієнтів, які отримували вориконазол, були розлади зору. Приблизно у 21 % пацієнтів спостерігались порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення зору, зміни кольоросприйняття або фотофобія. Порушення зору були минущі та повністю оборотні, більшість з них спонтанно зникала протягом 60 хвилин. Існують дані про послаблення їх проявів при подовженні лікування вориконазолом. Порушення зору загалом були слабо виражені, дуже рідко вони були приводом для припинення лікування та не мали довготривалих наслідків. Порушення зору можуть бути пов’язані з вищими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози.

Під час пост маркетингових спостережень спостерігались випадки затяжних розладів зору.

Механізм дії препарату в цьому випадку невідомий, хоча найімовірнішим місцем дії є сітківка. В дослідженні впливу вориконазолу на функції сітківки у здорових добровольців вориконазол викликав зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ відображає електричні процеси в сітківці. Зміни ЕРГ не зазнавали прогресу протягом 29 днів лікування і повністю зникали після відміни вориконазолу.

Вплив довго тривалого застосування вориконазолу (від 5 до 353 днів; медіана — 169 днів) на зір досліджувався за участю пацієнтів з паракокцидіоїдомікозом. В ході цього дослідження клінічно значущих відхилень при визначенні гостроти зору, полів зору, кольоросприйняття та контрастної чутливості пацієнтів виявлено не було. Ознак токсичного впливу препарату на сітківку також не спостерігалось. Побічні явища з боку зору виникли у 17 з 35 пацієнтів, які отримували вориконазол. Ці розлади не потребували припинення лікування, в більшості випадків були легкими, виникли протягом першого тижня від початку лікування та зникли, незважаючи на подальше застосування вориконазолу.

Дерматологічні реакції. Дерматологічні реакції часто відзначалися у пацієнтів, які отримували вориконазол в клінічних дослідженнях, але у цих пацієнтів були тяжкі захворювання і вони отримували значну кількість супутніх препаратів. У більшості випадків висипи були слабко або помірно виражені. Тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему, під час лікування Віфендом зустрічалися рідко.

При виникненні висипів пацієнтів слід постійно контролю вати, а при прогресу ванні симптомів необхідно відмінити лікування Віфендом. Під час довго тривалого лікування вориконазолом спостерігали випадки шкірних реакцій, пов'язаних з підвищеною фото чутливістю.

Печінкові функціональні проби. Загальна частота клінічно значущих змін трансаміназ в клінічній програмі лікування вориконазолом становила 13,4% (200/1493) осіб, які отримували вориконазол. Зміни печінкових функціональних проб можуть бути пов’язані з високими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози. Більшість з цих змін приходила до норми при продовженні лікування без будь-якої корекції дози або після припинення лікування. Прийом вориконазолу зрідка пов’язаний із випадками тяжких токсичних уражень печінки у пацієнтів з наявністю іншої тяжкої патології. Ці випадки включають розвиток жовтяниці та дуже рідко – гепатиту і печінкової недостатності, що призводить до летальних наслідків.

Застосування у дітей. В дослідженнях з безпеки застосування вориконазолу у дітей взяли участь 245 пацієнтів віком від 2 до 12 років: 87 дітей — в фармакокінетичних дослідженнях та 158 дітей — в програмах благодійно-випробувального застосування. Профіль побічних ефектів вориконазолу у цих 245 пацієнтів був таким самим, як і у дорослих.

Протягом пост маркетингового спостереження дітей, які отримували вориконазол, були зареєстровані випадки панкреатиту.

Передозування.

Випадкові передозування були зареєстровані тричі і відзначені у дітей, які отримали п’ятикратну рекомендовану внутрішньо венну дозу вориконазолу. При цьому було зафіксовано лише один побічний ефект – фотофобію тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий, у разі передозування рекомендується проводити симптоматичну терапію.

Вориконазол підлягає гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз можна використовувати з метою виведення вориконазолу з організму.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Відповідні дослідження застосування Віфенду у вагітних жінок відсутні. Під час досліджень на тваринах вориконазол у високих дозах виявляв токсичний вплив на репродуктивну функцію. Потенційний ризик у людини невідомий, тому Віфенд не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері, безумовно, не перевищує ризик для плоду.

Жінки дітородного віку повинні завжди застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася. Вориконазол може бути призначений під час годування груддю виключно за умови, що очікувана користь для матері переважає ризик для дитини.

Діти.

Ефективність та безпека вориконазолу у дітей віком до 2 років не встановлені, тому призначати цей засіб дітям до 2 років не рекомендується. У дітей, як і у дорослих, слід контролю вати функціональний стан печінки під час лікування. У дітей від 2 до 12 років з синдромом мальабсорбції або вагою, значно меншою за вікову норму, біодоступність засобу при внутрішньому прийомі може бути зниженою. В таких випадках рекомендується призначати вориконазол внутрішньо венно.

Дані, отримані під час пост маркетингового спостереження, свідчать про можливість частішого виникнення шкірних реакцій у дітей порівняно із дорослими.

Особливості застосування.

Гіпер чутливість. При призначенні Віфенду пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. Застосування деяких азолів, в тому числі Віфенду, може супроводжуватися подовженням інтервалу QT на ЕКГ. Спостерігалися поодинокі випадки тріпотіння/мерехтіння шлуночків на фоні застосування Віфенду. Пацієнти, у яких виникло це побічне явище, мали серйозні захворювання та множинні фактори ризику серцевих ускладнень, такі як кардіоміопатія, гіпокаліємія, застосування кардіотоксичних протипухлинних засобів та інших потенційно кардіотоксичних препаратів, що утруднює оцінку несприятливого впливу вориконазолу на серце. Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам зі станами, що обумовлюють схильність до розвитку серцевих аритмій:

- уроджений чи набутий подовжений інтервал QT;

- кардіоміопатія, зокрема за присутності серцевої недостатності;

- синусова брадикардія;

- існуючі симптоматичні аритмії;

- Супутній прийом медикаментів з відомою здатністю подовжувати інтервал QT.

Перед та під час терапії препаратом «Віфенд» необхідний моніторинг та корекція електролітних порушень, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія.

Вплив вориконазолу на інтервал QT вивчався у дослідженні за участю здорових добровольців, які отримували препарат одноразово у дозах, що в 4 рази перевищували рекомендовану добову дозу засобу. У жодного з учасників дослідження при жодному з режимів дозування збільшення інтервалу QT на 60 мсек. або більше відносно початкового рівня не спостерігалося. У жодного з учасників дослідження інтервал QT не досяг порогового значення 500 мсек., перевищення якого потенційно має клінічні наслідки.

Токсичний вплив на печінку. Під час клінічних досліджень пацієнтів, які отримували вориконазол, були зареєстровані нечасті випадки (з частотою ≥ 0,1% але < 1%) розвитку тяжких уражень печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз і фульмінантні форми печінкової недостатності, у тому числі з летальним наслідком). Подібні реакції відзначалися переважно в пацієнтів з наявністю тяжких супутніх захворювань (в основному злоякісних захворювань крові). Минущі ураження печінки, включаючи гепатит і жовтяницю, фіксувалися в пацієнтів без супутніх факторів ризику. Порушення функції печінки звичайно нормалізувалися при припиненні лікування.

Моніторинг функцій печінки. Хворим, які отримують Віфенд, рекомендується періодично визначати показники функції печінки і рівень білірубіну. У разі появи проявів порушення функції печінки застосування Віфенду слід припинити.

Вплив на функцію органів зору. Під час пост маркетингового спостереження спостерігались випадки затяжних побічних явищ з боку органа зору, таких як неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва. В більшості з цих випадків пацієнти були у тяжкому стані і мали захворювання та/або застосовували супутні лікарські засоби, що також могли бути повністю або частково відповідальними за розлади з боку органів зору.

Вплив на нирки. У тяжко хворих пацієнтів у процесі лікування Віфендом відзначався розвиток гострої ниркової недостатності. Ці пацієнти до моменту початку терапії вориконазолом отримували супутнє лікування нефро токсичними препаратами і мали стан, що сприяє розвитку порушень функцій нирок.

Моніторинг функцій нирок. Щоб запобігти розвитку порушень функцій нирок, слід контролю вати показники їх функції, включаючи лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатині ну.

Дерматологічні реакції. У процесі лікування Віфендом зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона. З появою висипів необхідно провести моніторинг, а при прогресу ванні уражень лікування Віфендом слід припинити.

Застосування Віфенду може бути пов'язано з розвитком реакцій шкірної фото чутливості, особливо при тривалій терапії. Слід рекомендувати пацієнтам уникати прямих сонячних променів у процесі лікування.

Моніторинг функції підшлункової залози. Діти та дорослі з факторами ризику розвитку гострого панкреатиту (наприклад, нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гематопоетичних клітин) повинні підлягати ретельному спостереженню щодо виникнення панкреатиту протягом періоду застосування Віфенду.

Застосування з метадоном (який є субстратом CYP3A4). Збільшення плазмової концентрації метадону пов'язане з токсичними побічними явищами, в тому числі з подовженням інтервалу QT. У разі одночасного застосування вориконазолу та метадону пацієнт має знаходитись під пильним наглядом на випадок виникнення побічних явищ метадону, в тому числі токсичних. У разі виявлення таких ускладнень може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.

Застосування з опіатами короткої дії (які є субстратами CYP3A4). У разі призначення вориконазолу одночасно з альфентанілом або іншими опіатами короткої дії, які мають подібну з альфентанілом хімічну структуру та метаболізуються за участю CYP3A4 (наприклад, суфентанілом), слід розглянути можливість зниження дози опіату.

Застосування з фенітоїном (який є субстратом CYP2C9 та потужним індуктором CYP450). У разі одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну рекомендується ретельно контролю вати рівень фенітоїну в крові. Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з фенітоїном за винятком випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик такого лікування.

Застосування з рифабутином (який є індуктором CYP450). У разі одночасного застосування вориконазолу та рифабутину рекомендується ретельно контролю вати показники розгорнутого клінічного аналізу крові та наглядати за станом пацієнта на випадок виникнення побічних явищ рифабутину (наприклад, увеїту). Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з рифабутином за винятком випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик такого лікування.

Застосування з ритонавіром. Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з ритонавіром у низьких дозах (100 мг двічі на день) за винятком випадків, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик такого лікування.

Застосування з ефавіренцом (який є індуктором CYP450, інгібітором та субстратом CYP3A4). У разі одночасного застосування вориконазолу та ефавіренцу доза вориконазолу має бути підвищена до 400 мг двічі на день, а доза ефавіренцу знижена до 300 мг кожні 24 години.

Таблетки «Віфенд» містять лактозу і тому не повинні призначатися пацієнтам із рідкими вродженими аномаліями метаболізму галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози та галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Вориконазол може викликати минущі та оборотні зміни зору, включаючи затьмарення, порушення/підвищення зорової чутливості та/або фотофобію. Пацієнтам слід уникати виконання потенційно небезпечної діяльності, зокрема керування автомобілем та роботи з механізмами під час прояву зазначених симптомів. Пацієнтам, які приймають Віфенд, не слід керувати автомобілем у нічний час.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Якщо окремо не обумовлено інше, наведені в цьому розділі дані були одержані в дослідженнях з фармакокінетичної взаємодії за участю здорових чоловіків, які отримували вориконазол багаторазово перорально в дозі 200 мг двічі на день до встановлення рівноважного стану. Результати цих досліджень можуть бути перенесені також і на інші категорії пацієнтів та на інші лікарські форми препарату.

В цьому розділі описано вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику вориконазолу, вплив вориконазолу на фармакокінетику інших лікарських засобів, а також двосторонню взаємодію між вориконазолом та іншими лікарськими засобами. Лікарські взаємодії перших двох категорій представлені у наступному порядку: взаємодії, що обумовлюють заборону одночасного застосування лікарських засобів; взаємодії, що потребують корекції дози лікарських засобів; взаємодії, що потребують ретельного спостереження за пацієнтами, та взаємодії, що не мають клінічного значення.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику вориконазолу.

Вориконазол метаболізується за участю ізоферментів CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Тому лікарські засоби, що є інгібіторами або індукторами цих ізоферментів, здатні відповідно знижувати або підвищувати плазмову концентрацію вориконазолу.

Лікарські засоби, які заборонено застосовувати одночасно з вориконазолом.

Препарати звіробою (індуктори CYP450 та Р–глікопротеїну): згідно з результатами опублікованих незалежних досліджень за участю здорових добровольців препарати звіробою викликають короткочасне пригнічення метаболізму вориконазолу, що змінюється його посиленням. З цієї причини протипоказано призначати препарати звіробою одночасно з вориконазолом.

Лікарські засоби, що викликають значне зниження системної експозиції вориконазолу.

Рифампіцин (потужний індуктор CYP450): рифампіцин в дозі 600 мг 1 раз на добу знижує Cmax (максимальну плазмову концентрацію) та AUCτ (площу під кривою концентрація-час у межах інтервалу доз) вориконазолу на 93 % та 96 %, відповідно. Призначати рифампіцин одночасно з вориконазолом протипоказано.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450, інгібітор та субстрат CYP3A4): двобічна взаємодія між вориконазолом (перорально в дозі 200 мг двічі на день) та ритонавіром, призначеним перорально у високій (400 мг) або низькій (100 мг) дозі, вивчалась у двох окремих дослідженнях за участю здорових добровольців. Ритонавір у високій дозі (400 мг двічі на день) знижував рівноважні Cmax та AUCτ вориконазолу, призначеного перорально, у середньому на 66 % та 82 %, відповідно, у той час як при застосуванні ритона віру у низькій дозі (100 мг двічі на день) спостерігалось зниження цих показників в середньому на 24 % та 39 %, відповідно. В свою чергу, вориконазол, призначений одночасно з високою дозою ритона віру, не мав значного впливу на середні показники Cmax та AUCτ останнього, в той час як при застосуванні ритона віру у низькій дозі спостерігали невелике зниження рівноважних Cmax та AUCτ ритона віру, в середньому на 25 % та 13 %, відповідно. В двох випадках, по одному у кожному з проведених досліджень (із застосуванням високої та низької дози ритона віру) спостерігали підвищення плазмової концентрації вориконазолу, що контрастує з результатами, отриманими у всіх інших учасників дослідження. Призначати вориконазол одночасно з високими дозами ритона віру (400 мг двічі на день або більше) протипоказано.

Ритонавір у низьких дозах (100 мг двічі на день) може бути призначений одночасно з вориконазолом лише за умови, що очікувана користь виправдовує потенційний ризик такого лікування.

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії (потужні індуктори CYP450): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з цими препаратами не проводилось, не виключено, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії (наприклад, фенобарбітал) здатні значно знижувати рівень вориконазолу в плазмі. Призначати вориконазол одночасно з карбамазепіном або барбітуратами тривалої дії протипоказано.

Лікарські засоби, які мають невеликий або незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Корекція дози вориконазолу у разі його одночасного застосування з цими засобами не потрібна.

Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує pH шлунка): циметидин (в дозі 400 мг двічі на день) підвищує Cmax та AUCτ вориконазолу на 18 % та 23 %, відповідно. Корекція дози вориконазолу у разі його одночасного застосування з циметидином непотрібна.

Ранітидин (підвищує pH шлунка): ранітидин (в дозі 150 мг двічі на день) не має значного впливу на Cmax та AUCτ вориконазолу.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин (інгібітор CYP3A4; в дозі 1 г двічі на день) та азитроміцин (в дозі 500 мг 1 раз на день) не мають значного впливу на Cmax та AUCτ вориконазолу.

Вплив вориконазолу на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Вориконазол пригнічує активність ізоферментів CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Тому він може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за участю цих ізоферментів.

Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам, які отримують препарати, здатні подовжувати інтервал QT. Якщо ж такі лікарські засоби метаболізуються за участю ізоферментів CYP3A4 (наприклад, антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), внаслідок чого вориконазол здатен підвищувати їх рівень у плазмі, їх одночасне застосування з вориконазолом протипоказано.

Лікарські засоби, що заборонено застосовувати одночасно з вориконазолом.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид та хінідин (субстрати CYP3A4): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу із терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом та хінідином не проводилось, одночасне застосування цих засобів з вориконазолом протипоказано, оскільки підвищення їх плазмової концентрації може призводити до подовження інтервалу QTс та зрідка викликає тріпотіння-мерехтіння шлуночків (torsade de pointes).

Сиролімус (субстрат CYP3A4): вориконазол підвищує Cmax та AUC сиролімусу (який призначали одноразово в дозі 2 мг) на 556 % та 1014 %, відповідно. Призначати сиролімус одночасно з вориконазолом протипоказано.

Алкалоїди ріжків (субстрати CYP3A4): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з алкалоїдами ріжків не проводилось, не виключено, що вориконазол здатен підвищувати плазмову концентрацію цих засобів (таких як ерготамін та дигідроерготамін) і сприяти розвитку ерготизму. Призначати алкалоїди ріжків одночасно з вориконазолом протипоказано.

Лікарські засоби, системна експозиція яких зростає під впливом вориконазолу. У разі їх одночасного застосування з вориконазолом рекомендується ретельний нагляд за станом пацієнтів та/або корекція дози цих засобів.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пацієнтів зі стабільно функціонуючим трансплантатом нирки вориконазол підвищував Cmax та AUCτ циклоспорину не менше ніж на 13 % та 70 %, відповідно. У разі призначення вориконазолу пацієнтам, які вже отримують циклоспорин, рекомендується зменшити дозу циклоспорину вдвічі та ретельно контролю вати його рівень у плазмі. Спостерігався зв’язок між підвищенням концентрації циклоспорину та токсичним ураженням нирок. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролю вати рівень циклоспорину в плазмі та у разі потреби підвищити його дозу.

Такролімус (субстрат CYP3A4): вориконазол збільшує Cmax та AUCτ (площу під кривою концентрація-час для останньої кількісно можливої оцінки) такролімусу (який призначали одноразово в дозі 0,1 мг/кг) на 117 % та 221 %, відповідно. У разі призначення вориконазолу пацієнтам, які вже отримують такролімус, рекомендується зменшити дозу такролімусу до 1/3 початкової дози та ретельно контролю вати його рівень у плазмі. Спостерігався зв’язок між підвищенням концентрації такролімусу та токсичним ураженням нирок. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролю вати рівень такролімусу в плазмі та у разі необхідності підвищити його дозу.

Метадон (субстрат CYP3A4): призначення вориконазолу у вигляді повторних пероральних доз (400 мг кожні 12 год. в перший день та 200 мг кожні 12 год. у наступні 4 дні) пацієнтам, які отримували метадон у підтримуючій дозі (30–100 мг на добу), призводило до збільшення Cmax та AUCτ фармакологічно активного R-енантіомеру метадону на 31 % (90 % довірчий інтервал: 22 %, 40 %) та 47 % (90 % довірчий інтервал: 38 %, 57 %), відповідно. Збільшення плазмової концентрації метадону пов'язане з токсичними побічними явищами, в тому числі з подовженням інтервалу QT. У разі одночасного застосування вориконазолу та метадону пацієнт має знаходитись під пильним наглядом на випадок виникнення побічних явищ метадону, в тому числі токсичних. У разі виявлення таких ускладнень може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4): згідно з публікаціями незалежних дослідників вориконазол (що був призначений перорально) у рівноважній концентрації збільшував AUC∞ альфентанілу, який був призначений одноразово, в 6 разів. У разі призначення вориконазолу одночасно з альфентанілом або іншими опіатами короткої дії, які мають подібну з альфентанілом хімічну структуру та метаболізуються за участю CYP3A4 (наприклад, суфентанілом), слід розглянути можливість знизити дози опіату. Оскільки період на півжиття альфентанілу при його одночасному застосуванні з вориконазолом подовжується в 4 рази, може виникнути потреба у тривалішому нагляді за функцією дихання пацієнта.

Варфарин (субстрат CYP2C9): вориконазол (в дозі 300 мг двічі на день) збільшує пікове значення, якого сягає протромбі новий час під впливом варфарину (призначеного одноразово в дозі 30 мг), на 93 %. Рекомендується ретельно контролю вати показник протромбі нового часу пацієнтів у разі одночасного застосування варфарину та вориконазолу.

Інші пероральні антикоагулянти, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4): хоча спеціальних досліджень з взаємодії вориконазолу та пероральних антикоагулянтів не проводилось, не виключено, що вориконазол здатен підвищувати плазмову концентрацію похідних кумарину, подовжуючи тим самим протромбі новий час. У разі призначення вориконазолу одночасно з похідними кумарину необхідно часто контролю вати протромбі новий час пацієнтів та коригувати дозу антикоагулянтів відповідно до цього показника.

Препарати сульфонілсечовини (субстрати CYP2C9): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з препаратами сульфонілсечовини не проводилось, не виключено, що вориконазол здатен підвищувати плазмовий рівень препаратів цієї групи (таких як тол бутамід, гліпізид та глібурид), призводячи тим самим до гіпоглікемії. У разі застосування вориконазолу одночасно з препаратами сульфонілсечовини необхідно ретельно контролю вати рівень глюкози у крові.

Статини (субстрати CYP3A4): хоча клінічних досліджень взаємодії вориконазолу з статинами не проводилось, в дослідженні in vitro (з використанням мікросом печінки людини) було продемонстровано, що вориконазол пригнічує метаболізм лов астатину. Ця знахідка свідчить на користь того, що вориконазол здатен підвищувати плазмовий рівень статинів, що метаболізуються за участю CYP3A4. У разі призначення вориконазолу одночасно зі статинами рекомендується розглянути можливість зменшити дози останніх. Збільшення плазмової концентрації статинів пов'язане з підвищеним ризиком рабдоміолізу.

Бензодіазепіни (субстрати CYP3A4): хоча клінічних досліджень взаємодії вориконазолу з бензодіазепінами не проводилось, в дослідженні in vitro (з використанням мікросом печінки людини) було продемонстровано, що вориконазол пригнічує метаболізм мідазоламу. Цей факт свідчить на користь того, що вориконазол здатен підвищувати плазмовий рівень бензодіазепінів, що метаболізуються за участю CYP3A4 (таких як мідазолам, триазолам, алпразолам), подовжуючи тим самим їх седативний ефект. У разі призначення вориконазолу одночасно з бензодіазепінами рекомендується розглянути можливість зменшити дози останніх.

Алкалоїди барвінку (субстрати CYP3A4): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з алкалоїдами барвінку не проводилось, не виключено, що вориконазол здатен підвищувати плазмову концентрацію цих засобів (таких як вінкристин та вінбластин), збільшуючи тим самим ризик нейротоксичних ускладнень. Тому рекомендується розглянути можливість зменшити дози алкалоїдів барвінку у разі їх застосування одночасно з вориконазолом.

Не стероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Вориконазол підвищував Сmax та AUC ібупрофену (одноразова доза 400 мг) на 20% та 100% відповідно. Вориконазол підвищував Сmax та AUC диклофенаку (50 мг одноразово) на 114% та 78% відповідно. Рекомендований частий моніторинг побічних реакцій та токсичності з боку не стероїдних протизапальних препаратів. Може знадобитися титрування дози НПЗП.

Вплив вориконазолу на фармакокінетику наступних лікарських засобів є незначним. Корекція дози цих препаратів у разі їх одночасного застосування з вориконазолом непотрібна.

Преднізолон (субстрат CYP3A4): вориконазол збільшує Cmax та AUCτ преднізолону (призначеного одноразово в дозі 60 мг) на 11 % та 34 %, відповідно. Корекція дози преднізолону у разі його одночасного застосування з вориконазолом непотрібна.

Дигоксин (транспортується за участю Р-глікопротеїну): вориконазол не має значного впливу на Cmax та AUCτ дигоксину (призначеного в дозі 0,25 мг 1 раз на день).

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ–глюкуронілтрансфер ази): вориконазол не впливає на Cmax та AUCτ мікофенолової кислоти (призначеної одноразово в дозі 1 г).

Двобічна взаємодія між вориконазолом та іншими лікарськими засобами.

Ефавіренц (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази; індуктор CYP450, інгібітор та субстрат CYP3A4): одночасне застосування вориконазолу в стандартних дозах та ефавіренцу в стандартних дозах протипоказано. У дослідженнях за участю здорових осіб ефавіренц (призначений перорально в дозі 400 мг 1 раз на день) у рівноважній концентрації знижував рівноважні Cmax та AUCt вориконазолу в середньому на 61 % та 77 %, відповідно. В тому ж дослідженні, у тих самих пацієнтів вориконазол (призначений перорально в дозі 400 мг кожні 12 год. протягом першої доби та 200 мг кожні 12 год. протягом наступних 8 днів) у рівноважній концентрації підвищував рівноважні Cmax та AUCt ефавіренцу в середньому на 38 % та 44 %, відповідно.

В іншому дослідженні за участю здорових осіб, які отримували вориконазол в дозі 300 мг двічі на день у комбінації з низькими дозами ефавіренцу (300 мг 1 раз в день), системна експозиція вориконазолу не досягла достатнього рівня.

При застосуванні вориконазолу в дозі 400 мг двічі на день в комбінації з пероральним препаратом ефавіренцу в дозі 300 мг 1 раз на день у здорових осіб спостерігали зниження AUCτ вориконазолу на 7 % та підвищення Cmax вориконазолу на 23 % порівняно з групою, яка отримувала лише вориконазол в дозі 200 мг двічі на день. При цьому AUCτ ефавіренцу була на 17 % вищою, а Cmax ефавіренцу — порівняною із такою в осіб, які отримували тільки ефавіренц в дозі 600 мг 1 раз на день. Ці знахідки розцінюються як такі, що не мають клінічного значення.

У разі одночасного застосування вориконазолу та ефавіренцу підтримуюча доза вориконазолу має бути збільшена до 400 мг двічі на день, а доза ефавіренцу зменшена вдвічі, тобто до 300 мг 1 раз на день. Після відміни вориконазолу слід повернутись до початкового режиму дозування ефавіренцу.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450): слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну за винятком випадків, коли очікувана користь переважає ризик такого лікування.

Фенітоїн (в дозі 300 мг 1 раз на день) знижує Cmax та AUCτ вориконазолу на 49 % та

69 %, відповідно. В свою чергу, вориконазол (в дозі 400 мг двічі на день) підвищує Cmax та AUCτ фенітоїну (призначеного в дозі 300 мг 1 раз на день) на 67 % та 81 %, відповідно. У разі одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну рекомендується ретельно контролю вати плазмовий рівень фенітоїну.

Фенітоїн може бути призначений додатково до вориконазолу у випадках, коли підтримуюча доза вориконазолу була підвищена до 200 - 400 мг перорально кожні 12 годин (чи від 100 мг до 200 мг перорально кожні 12 годин у пацієнтів з вагою менше 40 кг) у разі перорального застосування.

Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з фенітоїном за винятком випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик такого лікування.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450): рифабутин (в дозі 300 мг 1 раз на день) знижує Cmax та AUCτ вориконазолу, призначеного в дозі 200 мг двічі на день, на 69 % та 78 %, відповідно. У разі одночасного застосування з рифабутином Cmax та AUCτ вориконазолу, призначеного в дозі 350 мг двічі на день, становили 96 % та 68 % від відповідних показників в осіб, які отримували тільки вориконазол в дозі 200 мг двічі на день. Якщо одночасно з рифабутином вориконазол призначали у дозі 400 мг двічі на день, Cmax та AUCτ вориконазолу були відповідно на 104 % та 87 % вищими за відповідні показники у осіб, які отримували тільки вориконазол в дозі 200 мг двічі на день. Вориконазол в дозі 400 мг двічі на день підвищував Cmax та AUCτ рифабутину на 195 % та 331 %, відповідно.

За умови, що очікувана користь переважає ризик, рифабутин може бути призначений додатково до вориконазолу у випадках, коли підтримуюча доза вориконазолу була підвищена до 200 - 350 мг кожні 12 годин (чи від 100 мг до 200 мг кожні 12 годин у пацієнтів з вагою менше 40 кг) у разі перорального застосування. У разі одночасного застосування вориконазолу та рифабутину рекомендується ретельно контролю вати показники розгорнутого клінічного аналізу крові та наглядати за станом пацієнтів на випадок виникнення побічних явищ рифабутину (наприклад, увеїту). Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з рифабутином за винятком випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик такого лікування.

Омепразол (інгібітор CYP2C19, субстрат CYP2C19 та CYP3A4): омепразол (в дозі 40 мг 1 раз на день) підвищує Cmax та AUCτ вориконазолу на 15 % та 41 %, відповідно. Корекція дози вориконазолу у разі його призначення одночасно з омепразолом непотрібна. В свою чергу, вориконазол підвищує Cmax та AUCτ омепразолу на 116 % та 280 %, відповідно. У разі призначення вориконазолу пацієнтам, які вже отримують омепразол, рекомендується зменшити дозу омепразолу вдвічі. Не виключено, що вориконазол може пригнічувати метаболізм також і інших інгібіторів протонної помпи, що метаболізуються за участю CYP2C19.

Пероральні контрацептиви (субстрати CYP3A4): одночасне застосування вориконазолу та перорального контрацептиву (1 мг норетистерону та 0,035 мг етинілест радіолу 1 раз на день) у здорових жінок призводило до підвищення Cmax та AUCτ етинілест радіолу (на 36 % та 61 %, відповідно) та норетистерону (на 15 % та

53 %, відповідно). При цьому Cmax та AUCτ вориконазолу збільшились на 14 % та 46 %, відповідно. Досліджень щодо взаємодії вориконазолу з пероральними контрацептивами, що містять норетистерон та етинілестрадіол в інших дозах, не проводилось. Оскільки у вищенаведеному дослідженні співвідношення між плазмовими рівнями норетистерону та етинілест радіолу залишилось незмінним, вориконазол ймовірно не вплинув на їхній контрацептивний ефект. У разі застосування вориконазолу одночасно з пероральними контрацептивами рекомендується наглядати за пацієнтами на випадок виникнення побічних реакцій пероральних контрацептивів.

Індинавір (субстрат та інгібітор CYP3A4): індинавір (в дозі 800 мг тричі на день) не має значного впливу на Cmax та AUCτ вориконазолу. В свою чергу, вориконазол також не має значного впливу на Cmax, Cmin та AUCτ індинавіру (призначеного в дозі 800 мг тричі на день).

Інші інгібітори ВІЛ-протеази (субстрати та інгібітори CYP3A4): результати досліджень in vitro свідчать на користь того, що вориконазол здатен пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази (таких як саквінавір, ампренавір та нелфінавір). Крім того, у цих дослідженнях було продемонстровано, що інгібітори ВІЛ-протеази, в свою чергу, можуть пригнічувати метаболізм вориконазолу. У разі одночасного застосування вориконазолу та інгібіторів ВІЛ-протеази пацієнти мають знаходитись під пильним наглядом на випадок виникнення токсичних реакцій.

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450): в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що делавірдин здатен пригнічувати метаболізм вориконазолу. Хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводилось, не виключено, що невірапін здатен прискорювати метаболізм вориконазолу. В свою чергу, вориконазол може пригнічувати метаболізм ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. У разі одночасного застосування вориконазолу та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази пацієнти мають знаходитись під пильним наглядом на випадок виникнення токсичних реакцій.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Вориконазол in vitro має широкий спектр антимікотичної активності щодо видів Candida (включаючи резистентні до флуконазолу C.cruzei та резистентні штами C.Glabrata і C.ablicans), а також фунгіцидної активності проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro має фунгіцидну активність проти патогенних грибків, включаючи Scedosporiun або Fusarium, які є малочутливими до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії полягає в інгібуванні залежного від цитохрому Р 450 14a-стерин-деметилювання, основної ланки біосинтезу ергостерину у грибків. У дослідженнях виявлена кореляція між значеннями мінімальної інгібуючої концентрації та ефективністю лікування експериментальних мікозів, зокрема для грибків роду Candida.

Клінічна ефективність вориконазолу була доведена щодо видів Aspergillus, включаючи A. ftavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видів Candida, включаючи C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis та C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. Prolificans, та видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, в лікуванні яких ефективний вориконазол (часткова або повна ефективність), включають поодинокі випадки захворювання, що спричинені видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis та видами Trichosporon, включаючи T. beigelli.

Була виявлена активність in vitro щодо патогенних штамів видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, причому більшість штамів пригнічувалася концентраціями вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Була виявлена активність in vitro щодо збудників видів Curvularia та Sporothrix, але клінічне значення цієї активності нез’ясоване.

У дослідженнях виявлена кореляція між мінімальними інгібуючими концентраціями та ефективністю при експериментальних мікозах. Однак в клініці наявність кореляції між мінімальними інгібуючими концентраціями і результатами лікування не встановлено. Крім того, не виявлена кореляція і між плазмовими концентраціями та результатами лікування. Це є типовим для антимікотичних засобів – похідних азолу.

Виявлені патогенні штами із зниженою чутливістю до вориконазолу. Проте підвищення мінімальних інгібуючих концентрацій не завжди корелює з результатами лікування, а ефективність терапії може спостерігатися у пацієнтів, інфікованих збудниками, що резистентні до інших азолів.

Тривалість лікування. Наявність лікарських форм вориконазолу для перорального та внутрішньо венного застосування дає можливість зробити терапію більш гнучкою та в разі потреби провадити довгострокове лікування. Під час клінічних досліджень 561 пацієнт отримував вориконазол протягом більше 12 тижнів, 136 пацієнтів — більше 6 місяців.

Дані клінічних досліджень застосування вориконазолу у дітей. Ефективність вориконазолу у дітей була досліджена за участю 61 пацієнта віком від 9 місяців до 15 років із встановленим або попереднім діагнозом інвазивної грибкової інфекції. Серед цих пацієнтів було 34 дитини віком від 2 до 12 років та 20 дітей віком від 12 до 15 років. В більшості випадків (у 57 дітей з 61) попереднє лікування іншими протигрибковими засобами було неефективним. 5 пацієнтів віком від 12 до 15 років брали участь у дослідженнях терапевтичного застосування вориконазолу, інші отримували цей засіб у рамках програм благодійно-випробувального застосування. Окрім грибкових інфекцій ці пацієнти мали злоякісні захворювання крові та а пластичну анемію (27 дітей) або хронічний гранулематоз (14 дітей). Серед грибкових інфекції най поширенішим був аспергільоз (у 43 з 61 дитини; 70 %).

Клінічні дослідження впливу вориконазолу на інтервал QT. Було виконане плацебо-контрольоване рандомізоване перехресне дослідження за участю здорових добровольців із впливу одноразового перорального застосування вориконазолу (досліджено 3 режими дозування) та кетоконазолу на інтервал QT. Після внесення поправок на ефект плацебо середнє значення максимального подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1 мсек., 4,8 мсек. та 8,2 мсек. після прийому 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мсек. після прийому 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження в жодній з дослідних груп збільшення інтервалу QTc ≥ 60 мсек. відносно початкового рівня не спостерігали. У жодного з учасників дослідження інтервал QTc не досяг порогового значення в 500 мсек., перевищення якого потенційно може мати клінічні наслідки.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики.

Була охарактеризована фармакокінетика вориконазолу у пацієнтів з грибковою інфекцією, здорових осіб та у особливих груп пацієнтів. Під час перорального застосування вориконазолу в дозі 200 мг або 300 мг двічі на день протягом 14 днів у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення аспергільозу (здебільшого через злоякісні новоутворення лімфатичної або кровотворної тканин) фармакокінетичні характеристики засобу, такі як швидкість та рівномірність всмоктування, здатність до накопичення та відсутність пропорційної залежності фармакокінетичних параметрів від дози були подібними до таких у здорових осіб.

Через обмежену швидкість метаболізму вориконазолу його фармакокінетичні параметри не пропорційні введеній дозі. Ступінь зростання системної експозиції засобу перевищує ступінь збільшення дози. Встановлено, що при пероральному застосуванні вориконазолу збільшення його дози від 200 мг двічі на день до 300 мг двічі на день призводить до підвищення системної експозиції засобу (AUCτ) в середньому в 2,5 разу. Під час внутрішньо венного або перорального застосування вориконазолу в режимі рекомендованих навантажувальних доз близькі до рівноважних плазмові концентрації засобу досягаються протягом перших 24 годин лікування. У разі призначення препарату відразу у підтримуючій дозі в більшості випадків рівноважна концентрація вориконазолу досягається на 6 день регулярного застосування засобу двічі на день.

Всмоктування. Після внутрішнього прийому вориконазол швидко та майже повністю всмоктується, його плазмова концентрація досягає свого максимального значення (Cmax) через 1–2 години після застосування. Біодоступність засобу при пероральному застосування становить 96 %. Було встановлено біоеквівалентність між препаратами вориконазолу у вигляді таблеток по 200 мг та у вигляді пероральної суспензії з концентрацією 40 мг/мл при їх призначенні за схемою: спочатку у навантажувальній дозі 400 мг кожні 12 годин, потім у підтримуючій — 200 мг кожні 12 годин. У разі багаторазового прийому вориконазолу одночасно з їжею з високим вмістом жиру спостерігається зменшення Cmax та AUCτ засобу на 34 % та 24 %, відповідно, при його застосуванні у вигляді таблеток та на 58 % та 37 %, відповідно, при призначенні у вигляді пероральної суспензії.

Всмоктування вориконазолу не залежить від pH шлунка.

Розподіл. Рівноважний об'єм розподілу вориконазолу становить 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл в тканинах. Ступінь зв'язування вориконазолу з білками плазми становить 58 %.

Вориконазол був виявлений у спинномозковій рідині кожного з 8 учасників програми благодійно-випробувального застосування, у яких було виконане це дослідження.

Метаболізм. В дослідженнях in vitro було продемонстровано, що вориконазол метаболізується за участю печінкових ізоферментів CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450.

Фармакокінетичні характеристики вориконазолу мають значні індивідуальні особливості.

В дослідженнях in vivo було встановлено, що ключову роль в метаболізмі вориконазолу відіграє ізофермент CYP2C19. Цьому ізоферменту властивий генетичний поліморфізм. Системна експозиція вориконазолу у гетерозиготних осіб з геном швидкого метаболізму препарату в середньому в 2 рази вища за таку в осіб, гомозиготних за цим геном.

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, згідно з результатами випробування з вориконазолом, міченим радіо активним ізотопом, на долю N-оксиду припадає 72 % усіх циркулюючих в плазмі метаболітів. N-оксид має незначну протигрибкову активність та не впливає на загальну ефективність препарату.

Екскреція. Вориконазол виводиться шляхом метаболізму у печінці, у незміненому вигляді з сечею екскретується менше 2 % вжитої дози.

В дослідженнях із застосуванням вориконазолу, міченого радіо активним ізотопом, у разі багаторазового внутрішнього прийому з сечею виводиться 83 %. Переважна частина (> 94 %) радіо активного ізотопу виводиться протягом перших 96 годин після застосування.

Кінцевий період напів виведення вориконазолу залежить від дози, після внутрішнього прийому 200 мг засобу він становить приблизно 6 годин. Через відсутність пропорційної залежності фармакокінетичних параметрів вориконазолу від дози передбачити накопичення чи виведення засобу з організму за показником кінцевого періоду напів виведення неможливо.

Взаємозв’язок між фармакокінетичними та фармакодинамічними характеристиками.

Медіани індивідуальних показників середньої та максимальної плазмових концентрацій вориконазолу, що були отримані в 10 дослідженнях терапевтичного застосування засобу, становлять 2425 нг/мл (інтерквартильний інтервал від 1193 до 4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний інтервал від 2027 до 6302 нг/мл) відповідно. Позитивної залежності між показниками середньої, максимальної та мінімальної плазмових концентрацій вориконазолу та його клінічною ефективністю в дослідженнях терапевтичного застосування засобу виявлено не було.

В результаті аналізу взаємозв’язку між фармакокінетичними та фармакодинамічними параметрами вориконазолу на основі відомостей, отриманих під час клінічних досліджень, було встановлено позитивну залежність між плазмовою концентрацією вориконазолу та ризиком відхилень функціональних проб печінки та розладів зору.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Статеві відмінності.

В дослідженні, в якому вориконазол у вигляді таблеток призначали багаторазово, максимальна концентрація (Cmax) та площа під кривою (концентрація в плазмі/час) (AUCτ) засобу у молодих здорових жінок були відповідно на 83 % та 113 % вищими за аналогічні показники у молодих здорових чоловіків (віком 18-45 років). В тому ж дослідженні різниця у значеннях Cmax та AUCτ вориконазолу між здоровими чоловіками та жінками літнього віку (старше 65 років) була відсутня. У подібному дослідженні під час лікування вориконазолом у вигляді пероральної суспензії середня AUC засобу у молодих здорових жінок була на 45 % вищою, ніж у молодих здорових чоловіків, в той час як показник середньої Cmax не мав статевих відмінностей. Мінімальна рівноважна концентрація вориконазолу (Cmin) при його застосуванні у вигляді таблеток та пероральної суспензії у жінок була відповідно на 100 % та 91 % вищою, ніж у чоловіків.

При застосуванні вориконазолу в клінічних програмах його дозу залежно від статі пацієнтів не змінювали. При цьому профіль безпеки засобу та його плазмові концентрації не мали статевих розбіжностей. Тому корекція дози вориконазолу залежно від статі пацієнта непотрібна.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку.

В дослідженні, в якому вориконазол застосовували багаторазово перорально, Cmax та AUCτ засобу у здорових чоловіків похилого віку (≥ 60 років) були відповідно на 61 % та 86 % вищими, ніж аналогічні показники у молодих здорових чоловіків (віком 18-45 років). Між здоровими жінками похилого віку (≥ 65 років) та здоровими молодими жінками (віком 18–45 років) значущої різниці у показниках Cmax та AUCτ вориконазолу не спостерігалось.

В дослідженнях терапевтичного застосування вориконазолу його дозу залежно від віку пацієнтів не змінювали. При цьому була виявлена залежність плазмової концентрації засобу від віку. Проте вікові відмінності профілю безпеки вориконазолу були відсутні, тому корекція дози цього препарату у пацієнтів літнього віку непотрібна.

Фармакокінетика у дітей.

Рекомендації щодо режиму дозування вориконазолу у дітей при пероральному застосуванні базуються на результатах популяційного аналізу даних з фармакокінетики засобу, що були отримані в фармакокінетичному дослідженні за участю 47 дітей зі скомпроментованою імунною системою віком від 2 до 12 років, які отримували пероральну суспензію вориконазолу багаторазово, в дозі від 4 до 6 мг/кг двічі на день. В результаті порівняння популяційних даних з фармакокінетики вориконазолу у дітей та дорослих було встановлено, що для досягнення тієї ж системної експозиції препарату, що спостерігається у дорослих при застосуванні вориконазолу у підтримуючій дозі 200 мг двічі на день, підтримуюча доза засобу у вигляді пероральної суспензії у дітей незалежно від ваги також має становити 200 мг двічі на день. У дітей існує загальна залежність між біодоступністю вориконазолу та вагою пацієнта: чим менша вага, тим нижча біодоступність та навпаки (в дорослому віці підвищення біодоступності зі збільшенням ваги пацієнта добігає своєї межі). В результаті популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, що у разі застосування вориконазолу у вигляді пероральної суспензії у дітей від 2 до 12 років підтримуюча доза засобу має становити 200 мг двічі на день, незалежно від віку та ваги дитини. Застосування режиму навантажувальних доз у дітей не показане. Проте у дітей з синдромом мальабсорбції або з вагою, значно меншою за вікову норму, біодоступність засобу при пероральному застосуванні може бути зниженою. В таких випадках рекомендується призначати вориконазол внутрішньо венно.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю.

В дослідженні, в якому вориконазол призначали внутрішньо одноразово (в дозі 200 мг) пацієнтам зі збереженою функцією нирок та пацієнтам із нирковою недостатністю від легкого (з кліренсом креатині ну 41–60 мл/хв.) до тяжкого (з кліренсом креатині ну < 20 мл/хв.) ступеня, значущих відмінностей у фармакокінетичних параметрах вориконазолу не спостерігалось. Ступінь зв'язування вориконазолу з білками плазми у пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості був однаковим. Фармакокінетика у пацієнтів з печінковою недостатністю.

AUC вориконазолу після його одноразового внутрішнього прийому (в дозі 200 мг) пацієнтами з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (класу А або В за класифікацією Child-Pugh), спричиненою цирозом печінки, була на 233 % більшою порівняно з пацієнтами зі збереженою функцією печінки. Наявність печінкової недостатності не впливала на ступінь зв'язування вориконазолу з білками крові.

В дослідженні з багаторазовим пероральним застосуванням вориконазолу його AUCτ у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (класу В за класифікацією Child-Pugh), спричиненою цирозом печінки, які отримували засіб в підтримуючій дозі 100 мг двічі на день, була такою ж, як у пацієнтів зі збереженою функцією печінки, які отримували підтримуючу дозу 200 мг двічі на день. Дані щодо фармакокінетики вориконазолу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (класу С за класифікацією Child-Pugh), спричиненою цирозом печінки, відсутні.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, стандартної круглої форми, опуклі, промарковані надписами, білого або майже білого кольору – для таблеток 50 мг; таблетки, вкриті оболонкою, капсулоподібної форми, білого або майже білого кольору з відповідними надписами - для таблеток 200 мг.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище + 25°С.

Упаковка.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 50 мг № 10, по 200 мг № 14 у блістерах в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ

Місцезнаходження.

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.

Кількість переглядів:

Оцінка і коментарі відвідувачів

comments powered by Disqus

Використання будь-яких матеріалів, розміщених на сайті, дозволяється за умови посилання на zdorovia.com.ua. Для інтернет-сайтів - обов'язкове пряме відкрите для пошукових систем гіперпосилання. Посилання має бути розміщена в незалежності від повного або часткового використання матеріалів. Гіперпосилання (для інтернет-сайтів) - повинне бути розміщене в підзаголовку або в першому абзаці матеріалу. Матеріали, відмічені знаком "Реклама" публікуються на правах реклами.

SQL запитів: 4 | Генерація сторінки: 0.09 сек | 5.036 Mb