Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: lamivudine; (2R-cis)-4-аміно-1-[-2(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл]-2(1H)-піримідинон;

основні фізико-хімічні властивості: білі, округлі, вкриті оболонкою таблетки, з розподільчою рискою і написом “GX CJ7” з обох боків;

склад: 1 таблетка містить ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: серцевина – целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмалю гліколят, магнію стеарат; оболонка – гідроксипропілм етилцелюлоза, титану діоксид, макроголь, полісорбат 80.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної нуклеозид-транскриптази. Код AТС J05A F05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Основний механізм дії ламівудину – пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 та збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресу вання захворювання та смертності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні рез��стентності до Епівіру в зидовудинстійких штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину. In vitro препарат виявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофаг альні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %. Максимальна концентрація в плазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг на добу у 2 прийоми з інтервалом 12 год.) становить 1–1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі препарату з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не впливає на фармацевтичну якість препарату і тому не впливатиме на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізикохімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин, у воді, беручи до уваги, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напів виведення становить 5–7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину в центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2–4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Середній системний кліренс ламівудину – приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (> 70%) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (< 10%) – шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напів виведення з клітини (від 16 до 19 год.) порівняно з періодом напів виведення ламівудину (5–7 год.).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, чи є це наслідком хвороби нирок або віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, але абсолютна біодоступність у дітей віком до 12 років нижча (55–65%), а системний кліренс – вищий. За даними останніх досліджень, вплив препарату у дітей віком від 2 до 6 років може бути зменшеним приблизно на 30 % порівняно з іншими віковими групами. Очікуються нові дані на користь такого висновку, але наявні на цей час дані не дають підстав вважати, що препарат менш ефективний у цій віковій групі.

Ймовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначне зв’язування з білками та майже повне виведення препарату в незмінному стані.

Показання для застосування.

Епівір у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами застосовується для лікування ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Епівіром повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Епівір можна вживати незалежно від прийому їжі.

З метою ґарантування прийому повної дози препарату таблетку бажано ковтати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, можна застосовувати препарат у формі розчину для перорального застосування. Альтернативно, таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини та прийняти одразу після подрібнення.

Дорослі та діти, маса тіла яких становить не менше 30 кг

Рекомендована доза Епівіру – 300 мг на добу (1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки 1 раз на добу).

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Епівіру – пів таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Епівіру – пів таблетки 2 рази на день.

Діти з масою тіла до 14 кг

Рекомендується приймати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Діти віком до 3 місяців

Даних щодо застосування препарату у цієї вікової групи пацієнтів недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатині ну менше 50 мл/хв. повинні бути зменшені. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується в тому ж процентному співвідношенні.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності в корекції дози в цьому випадку немає.

Пацієнти похилого віку

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад, зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Побічна дія.

Повідомлялося про певні побічні дії під час ��ікування ВІЛ-інфекції із застосуванням Епівіру як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. В багатьох випадках залишилося нез’ясованим, чи пов’язана побічна дія із застосуванням препарату, чи вона є наслідком самого захворювання.

Для з’ясування частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1 000, < 1/100), рідко (>1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000).

Гематологічні показники:

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцит опенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади травлення:

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ „Спеціальні застереження”). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Нервова система:

Часто: головний біль.

Дуже рідко: парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча причинний зв’язок з лікуванням до кінця не встановлений.

Шлунково-кишковий тракт:

Часто: нудота, блювання, біль у верхній половині живота, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча причинний зв’язок його з лікуванням не встановлений. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система:

Нечасто: минуче підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Шкіра:

Часто: висип, алопеція.

Опорно-руховий апарат:

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші:

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Протипоказання.

Епівір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або іншого компонента препарату в анамнезі.

Передозування.

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Особливості застосування.

Епівір не рекомендується застосовувати у вигляді моно терапії.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Епівір, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять застосовувати відповідні застережні заходи.

У пацієнтів, які лікуються Епівіром або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність: у пацієнтів з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину в плазмі внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для них повинні бути зменшені (див. розіл “Спосіб застосування та дози”).

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Епівір. Однак не до кінця встановлено, пов’язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування Епівіром має бути припинене до моменту, доки діагноз панкреатиту не буде виключено.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на фоні застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптове несподіване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (диспное та тахіпное). Тому необхідно бути обережними при призначенні Епівіру всім пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування Епівіром необхідно припинити.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцерві кальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має полі етіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів в сироватці та глюкози в крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити в стаціонарі.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на а симптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Звичайно, такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені та при необхідності розпочате їх лікування.

Пацієнти ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту в разі припинення лікування Епівіром, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Профілактика після контакту з вірусом

Згідно з міжнародними рекомендаціями, у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю (наприклад, при пораненні голкою) необхідно негайно (протягом 1–2 год.) призначити комбінацію Ретровіру та Епівіру. У випадку підвищеного ризику інфікування до схеми лікування потрібно включити інгібітор протеаз. Антиретровірусну профілактику рекомендується проводити протягом 4 тижнів. Контрольовані клінічні дослідження профілактики після контакту з вірусом не проводилися, даних з цього питання недостатньо. Сероконверсія може відбутися, незважаючи на швидке застосування антиретровірусних препаратів.

Вагітність: дані про безпеку застосування ламівудину при вагітності в людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату під час вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плоду. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогностичними для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Повідомлялось про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові не відоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв‘язок цих проявів з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів невстановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лактація: експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1–8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають в грудне молоко, матерям, які приймають Епівір, не рекомендується годувати своїх дітей груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Епівіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Ймовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв’язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з медикаментами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад, триметоприм). Інші препарати (наприклад, ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Препарати, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значимої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28%) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Призначення в профілактичних дозах ко-тримоксазолу (у зв’язку з наявністю триметроприму в його складі) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40%. Однак, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину непотрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного застосування Епівіру і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Епівір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 30°С у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 5 років.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 60 таблеток у флаконі з білого поліетилену високої щільності, з кришечкою, захищеною від дітей, у картонній коробці.

Виробники. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед (Великобританія), ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С. А. (Польща).

Адреса. Glaxo Operations UK Limited, Ware, SG12 ODJ, UK. GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. Grunwaldzka 189 st. 60-322 Poznan, Poland.