Загальна характеристика:

міжнародна назва: флуконазол;

основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 50 мг - тверді желатинові капсули розміром „2” зі світло-зеленим корпусом і темно-зеленою кришкою; вміст капсул - білий аморфний порошок;

капсули по 150 мг - тверді желатинові капсули розміром „1” з оранжевим корпусом і чорною кришкою; вміст капсул - білий аморфний порошок;

склад: 1 капсула містить 50 або 150 мг флуконазолу;

допоміжні речовини: лактоза, крохмаль, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний, тальк.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби. Код АТС J02АС 01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флуконазол - представник класу триазольних протигрибкових засобів, є потужним селективним інгібітором синтезу стеролів у клітині грибів. Механізм дії полягає в пригніченні активності грибкового ферменту 14α-деметилази. Препарат ефективний при опортуністичних мікозах, у т. ч. спричинених Candida spp., Сryptococcus пеоfоrmans, Місrоsporum sрр. Доведена також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів, включаючи інфекції, спричинені Вlаstomyces dermatidis, Соссіdіodes immitis, і Ніstoplasta сарsulatum.

Фармакокінетика. Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, рівень його концентрації у плазмі (і відносна біодоступність) перевищують 90% від рівня концентрації флуконазолу в плазмі при внутрішньо венному введенні. Прийом Форкану одночасно з їжею не впливає на абсорбцію препарату.

Концентрація в плазмі досягає піка через 0,5-1,5 год після прийому, період напів виведення флуконазолу становить приблизно 30 год. Концентрація у плазмі знаходиться в прямо пропорційній залежності від дози. 90% рівень рівноважної концентрації досягається на 4-5-й день лікування препаратом (при прийманні 1 раз/добу). Введення ударної дози (у перший день), яка удвічі перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти другого дня рівня, що відповідає 90% рівноважної концентрації. Зв'язування з білками плазми становить 11-12%.

Флуконазол добре проникає в усі біологічні рідини організму. Концентрації препарату в слині і мокроті аналогічні його рівням у плазмі. У хворих на грибковий менінгіт вміст флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% від рівня його в плазмі. У роговому шарі, епідермісі, дермі і потовій рідині досягаються високі концентрації, що перевищують сироваткові. Флуконазол виводиться, в основному, нирками: приблизно 80% введеної дози виводиться з сечею у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатині ну. Метаболітів флуконазолу в периферичній крові не виявлено.

Показання для застосування.

Капсули по 50 мг:

- криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інші локалізації даної інфекції (у т. ч. легені, шкіра), як у хворих з нормальною імунною відповіддю, так і у хворих з різними формами имуносупресії (у т. ч. у хворих на СНІД, при трансплантації органів); препарат може використовуватися як засіб підтримуючої терапії для профілактики криптококової інфекції у хворих на СНІД;

- генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивних кандидозних інфекцій (інфекції очеревини, ендокарда, ока, дихальних і сечових шляхів). Лікування може проводитися у хворих зі злоякісними новоутвореннями, хворих у відділеннях інтенсивної терапії, хворих, які проходять курс цитостатичної або імуносупресивної терапії, а також за наявності інших факторів, що сприяють розвитку кандидозу;

- кандидоз слизових оболонок, у т. ч. порожнини рота і глотки, стравоходу, неінвазивні бронхолегеневі кандидози, кандидурія, кандидози шкіри і слизових оболонок, а також атрофічний кандидоз порожнини рота, пов'язаний з носінням зубних протезів (лікування може проводитися у хворих з нормальною або зниженою функцією імунітету); профілактика рецидиву орофарингеального кандидозу в хворих на СНІД;

- профілактика грибкових інфекцій у хворих зі злоякісними новоутвореннями, які схильні до таких інфекцій внаслідок хіміотерапії цитостатиками або променевої терапії;

- мікози шкіри, включаючи мікози стоп, тіла, пахової ділянки: вісівкоподібний лишай, оніхомікоз, кандидоз шкіри;

- глибокі ендемічні мікози, включаючи кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз у хворих з нормальним імунітетом.

Капсули по 150 мг:

- генітальний кандидоз: вагінальний кандидоз (гострий та хронічний рецидивуючий), профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше епізодів за рік); кандидозний баланіт;

Спосіб застосування та дози. Капсули по 50 мг. Дорослим при криптококовому менінгіті і криптококових інфекціях інших локалізацій призначають після проведення парентерального лікування препаратом. Зазвичай призначають 400 мг флуконазолу, а потім продовжують лікування в дозі 200-400 мг 1 раз/добу.

Тривалість лікування при криптококових інфекціях залежить від клінічної ефективності, підтвердженої мікологічним дослідженням: при криптококовому менінгіті його як правило продовжують принаймні 6-8 тижнів.

Для профілактики рецидиву криптококкового менінгіту в хворих на СНІД після завершення повного курсу первинного лікування флуконазол призначають у дозі 200 мг/добу тривалий час.

При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших інвазивних кандидозних інфекціях після проведення відповідного парентерального лікування флуконазолом доза становить

400 мг у першу добу, а потім - по 200 мг/добу. При недостатній клінічній ефективності доза препарату може бути збільшена до 400 мг/добу. Тривалість терапії залежить від клінічної ефективності.

При орофарингеальному кандидозі препарат застосовують по 50-100 мг 1 раз/добу; тривалість лікування - 7-14 днів. За необхідності у хворих з вираженим зниженням імунітету лікування може бути тривалішим.

При атрофічному кандидозі порожнини рота, пов'язаному з носінням зубних протезів, флуконазол застосовують по 50 мг 1 раз/добу протягом 14 днів у комбінації з місцевими антисептичними засобами для обробки протеза.

При інших локалізаціях кандидозу (за винятком генітального кандидозу), наприклад, при езофагіті, неінвазивному бронхолегеневому ураженні, кандидурії, кандидозі шкіри і слизових оболонок тощо ефективна доза становить 50-100 мг/добу протягом 14–30 днів. Для профілактики рецидивів орофарингеального кандидозу в хворих на СНІД після завершення повного курсу первинної терапії препарат може бути призначений по 150 мг 1 раз на тиждень.

Для профілактики кандидозу рекомендована доза становить 50-400 мг 1 раз/добу залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції. За наявності високого ризику генералізованої інфекції, наприклад у хворих з вираженою або довго тривалою нейтропенією, рекомендується доза 400 мг 1 раз/добу. Флуконазол застосовують за кілька днів до очікуваної появи нейтропенії: після підвищення числа нейтрофілів більше 1000/мм³ лікування продовжують ще протягом 7 діб.

При мікозах шкіри, включаючи мікози стоп, шкіри пахової ділянки, і кандидозах шкіри рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз/добу. Тривалість терапії становить 2-4 тижня, однак при мікозах стоп може знадобитися триваліша терапія (до 6 тижнів).

При висівкоподібному лишаї рекомендована доза – 300 мг 1 раз на тиждень протягом 2 тижнів. Деяким хворим потрібна третя доза 300 мг на тиждень, але в окремих випадках достатньо однократного прийому 300-400 мг. Альтернативною схемою лікування є застосування препарату по 50 мг 1 раз/добу протягом 2–4 тижнів. При оніхомікозі доза флуконазолу становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування триває до заміщення інфікованого нігтя (виростання неінфікованого нігтя). Для відновлення росту нігтів на пальцях рук і стоп у нормі потрібно 3-6 місяців і 6-12 місяців відповідно.

При глибоких ендемічних мікозах препарат застосовують в дозі 200-400 мг/добу протягом до 2 років. Тривалість терапії визначають індивідуально: 11-24 місяці при кокцидіомікозі,

2-17 місяців при паракокцидіомікозі, 1-16 місяців при споротрихозі і 3-17 місяців при гістоплазмозі.

Капсули по 150 мг. При вагінальному кандидозі флуконазол застосовують одноразово внутрішньо в дозі 150 мг. Для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу препарат може бути застосований у дозі 150 мг 1 раз на місяць. Тривалість терапії визначають індивідуально; вона варіює від 4 до 12 місяців. Деяким хворим може знадобитися частіше застосування. При баланіті, спричиненому Сапdida, флуконазол застосовують одноразово в дозі 150 мг внутрішньо.

У дітей, як і при подібних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічного ефекту і результатів мікологічного дослідження. У дітей препарат застосовують у добовій дозі, яка не перевищує встановлену для дорослих. Препарат застосовують щодня

1 раз/добу. При кандидозі слизових оболонок рекомендована доза флуконазолу становить

3 мг/кг/добу. У перший день може бути призначена ударна доза 6 мг/кг з метою якнайшвидшого настання постійних рівноважних концентрацій.

Для лікування генералізованого кандидозу або криптококової інфекції доза становить

6-12 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.

Для профілактики грибкових інфекцій у дітей зі зниженим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов'язаний з нейтропенією, яка розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, препарат призначають по 3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості і тривалості збереження індукованої нейтропенії.

У дітей з порушеннями функції нирок добову дозу препарату слід зменшити (у такій самій пропорційній залежності, що й у дорослих), відповідно до ступеня вираженості ниркової недостатності.

У хворих літнього віку за відсутності порушень функції нирок корекція дози не потрібна.

Застосування препарату у хворих з порушеннями функції нирок. При одноразовому прийомі змінювати дозу не потрібно. При повторному застосуванні препарату початкова ударна доза становить від 50 мг до 400 мг. У подальшому, якщо кліренс креатині ну становить більше

50 мл/хв, застосовується звичайна доза препарату (100% дози, що рекомендується). При кліренсі креатині ну від 11 до 50 мл/хв застосовується доза, що дорівнює 50% рекомендованої дози. Хворим, які регулярно знаходяться на діалізі, одна доза препарату застосовується після кожного сеансу гемодіалізу.

Побічна дія. Нудота, блювання, біль у животі, діарея, метеоризм, висипання на шкірі, головний біль, підвищення рівня печінкових трансаміназ, загального білірубіну в сироватці крові; у поодиноких випадках – анафілактичні реакції.

У деяких хворих, особливо з такими захворюваннями, як СНІД або злоякісні новоутворення, під час лікування флуконазолом можуть спостерігатися зміни показників крові, порушення функцій печінки і нирок.

Можуть мати місце ексфоліативні шкірні захворювання (синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз), судоми, лейкопенія, тромбоцит опенія і алопеція.

Протипоказання. Одночасний прийом терфенадину або астемізолу, підвищена чутливість до компонентів препарату або подібними за структурою азольним сполукам.

Передозування. Симптоми передозування: блювання, діарея, в тяжчих випадках – судоми. Лікування симптоматичне (у т. ч. підтримуючі заходи і промивання шлунка). Флуконазол виводиться, в основному, з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Після 3-годинного сеансу гемодіалізу концентрація флуконазолу в плазмі зменшується приблизно на 50%.

Особливості застосування.

У хворих з тяжкими супутніми захворюваннями застосування флуконазолу в деяких випадках супроводжувалося токсичними змінами печінки (іноді - з летальним кінцем). Не відзначено явної залежності частоти виникнення гепатотоксичних ефектів, пов'язаних з лікуванням флуконазолом, від загальної добової дози, тривалості терапії, статі і віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазола мала оборотний характер. З появою клінічних ознак ураження печінки, що можуть бути пов'язані з лікуванням флуконазолом, застосування препарату слід припинити.

Хворі на СНІД схильніші до розвитку виражених шкірних реакцій при застосуванні препарату. Якщо у хворих з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання і вони розцінюються як пов'язані з прийманням флуконазолу, лікування препаратом слід припинити. З появою висипань у хворих з інвазивними/системними грибковими інфекціями, їх необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування флуконазолу з появою бульозних змін або мультиформної еритеми.

Застосування препарату під час вагітності можливо лише в тому випадку, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Флуконазол потрапляє в грудне молоко в такій самій концентрації, як і в плазмі, тому його застосування в період лактації не рекомендується.

Вплив флуконазолу на здатність до керування транспортними засобами і механізмами малоймовірний.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При застосуванні флуконазолу з варфарином зростає протромбі новий час (у середньому на 12%). Тому рекомендується ретельно спостерігати за показниками протромбі нового часу в хворих, які одержують препарат одночасно з кумариновими антикоагулянтами. Флуконазол збільшує період напів виведення з плазми пероральних гіпоглікемізуючих засобів - похідних сульфонілсечовини (хлорпропанід, глібенкламід, гліпізид, тол бутамід), що підвищує ризик розвитку гіпоглікемії. Допускається сумісне застосування флуконазолу і пероральних гіпоглікемізуючих засобів у хворих на цукровий діабет, однак слід дотримуватися обережності через можливість розвитку гіпоглікемії.

Одночасне застосування флуконазолу і фенітоїну може спричинити зростання концентрації фенітоїну в плазмі до клінічно значущого ступеня. Тому за необхідності спільного застосування цих препаратів необхідно моні торувати концентрації фенітоїну з корекцією його дози з метою підтримання рівня препарату в межах терапевтичного інтервалу.

Комбінація з рифампіцином призводить до зниження показника АUС (концентрація/час) на 25% і скороченню періоду напів виведення флуконазолу з плазми на 20%. Тому дозу флуконазолу у такому разі доцільно збільшити.

Рекомендується здійснювати контроль за концентрацією циклоспорину в крові у пацієнтів, які одержують флуконазол, тому що одночасне застосування флуконазолу і циклоспорину у хворих з пересадженою ниркою призводить до повільного збільшення концентрації циклоспорину в плазмі.

Хворі, які одержують високі дози теофіліну або у яких є ймовірність розвитку теофілінової інтоксикації, повинні перебувати під спостереженням лікаря з метою раннього виявлення симптомів передозування теофіліном, тому що флуконазол призводить до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну з плазми.

При одночасному застосуванні флуконазолу і цизаприду описані випадки небажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизми шлуночкової тахікардії (torsades de points).

Взаємодія флуконазолу і рифабутину супроводжується підвищенням сироваткових рівнів останнього. При одночасному застосуванні флуконазолу і рифабутину описані випадки увеїту.

При одночасному застосуванні флуконазолу і такролімусу описані випадки нефротоксичності, тому необхідно ретельно спостерігати хворих, які одночасно одержують такролімус і флуконазол.

У хворих, які одержують комбінацію флуконазолу і зидовудину спостерігається збільшення концентрації зидовудину, що спричинено зниженням перетворення останнього на його головний метаболіт, тому слід очікувати збільшення побічних ефектів зидовудину.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийоманні флуконазолу з цизапридом, астемізолом, рифабутином, такролімусом або іншими препаратами, що метаболізуються системою цитохрому Р₄₅₀.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі до 25 °С.

Термін придатності - 3 роки.

Упаковка.

4 капсули по 50 мг у стрипі, у картонній коробці.

1 капсула по 150 мг у стрипі, у картонній коробці.

Умови відпуску.

За рецептом – капсули по 50 мг № 4.

Без рецепта – капсули по 150 мг № 1.

Виробник. Ципла Лтд.

Адреса. Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі- 400 008, Індія.