Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: amphotericin B; [1R-( 1R*, 3S*, 5R*, 6R*, 9R*, 11R*, 15S*, 16R*, 17R*, 18S*, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R*, 35S *, 36R*, 7S*)]-33-[(3- аміно-3,6-дидеокси-ß-D- манопіранозил)-окси], 3, 5, 6, 9, 11, 17, 37-октагідрокси-15, 16, 18-триметил 13-оксо-14, 39- діоксабіцикло[ 33.3.1] нонатриаконта-19, 21, 23, 25, 27, 29, 31-хептаєне-36-карбонова кислота;

основні фізико-хімічні властивості: пориста маса або суміш дрібного порошку та пористої маси жовто-оранжевого кольору;

склад: 1 флакон містить 50 мг амфотерицину В;

допоміжні речовини: кислота дезоксихолева, дізаміщений натрію фосфат додека гідрат, одно заміщений натрію фосфат дигідрат, натрію гідроксид, кислота фосфорна.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Антибіотики. Код АТС J 02 A А 01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амфотерицин B є полієновим протигрибковим антибіотиком, що має широкий спектр активності проти дріжджів і дріжджоподібних грибів.

Амфотерицин В має високу активність in vitro відносно численних видів грибів: Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo і Aspergillus fumigatus, ріст яких пригнічується концентраціями амфотерицину Б в інтервалі від 0,03 до 1 мкг/мл in vitro. Антибіотик неефективний відносно бактерій, рикетсій та вірусів.

У концентраціях, що досягаються в біологічних рідинах, амфотерицин В має більше фунгістатичну, ніж фунгіцидну дію. Його можливий механізм дії пов'язаний з утворенням з'єднань зі стерольними кільцями у складі мембран грибкових клітин. Унаслідок цього мембрана стає більш проникною для внутрішньоклітинних компонентів, що призводить до їх витікання з клітини. У клінічній практиці резистентних до амфотерицину В штамів грибів роду Candida виявлено не було.

Фармакокінетика.

У дорослих, які одержують препарат в дозах, що становять приблизно 0,5 мг/кг/день, середня максимальна концентрація в плазмі крові знаходиться в межах від 0,5 до 2,0 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі після введення швидко падає, досягаючи постійного рівня приблизно 0,5 мкг/мл. Період напів виведення препарату становить майже 15 діб, а початковий час напів виведення з плазми близько 24 годин. Дані щодо фармакокінетики амфотерицину В у дітей молодшого і середнього віку обмежені. Амфотерицин В, що знаходиться в плазмі крові, майже весь зв'язаний з білками плазми (понад 90%) і погано піддається діалізу. У пробах рідини, одержаних із запаленої плеври, очеревини, суглоба, а також у внутрішньо очній рідині виявляються концентрації, що становлять приблизно дві третини від концентрації у плазмі крові, яка реєструється в той самий час. Концентрація препарату в спинномозковій рідині інколи перевищує 2,5% від концентрації його у плазмі крові, але може і взагалі не виявлятися. Амфотерицин В у незначних кількостях проникає у склоподібне тіло або у нормальну амніотичну рідину. Хоча достовірних даних про характер розподілу амфотерицину В у тканинах організму немає, ймовірно, основне накопичення препарату відбувається в печінці.

Амфотерицин В виділяється з організму нирками дуже повільно, причому в біологічно активній формі виділяється від 2 до 5% введеної дози. Після припинення лікування через малу швидкість виділення препарату з організму його можна виявляти в сечі протягом 3-4 тижнів. Виділення препарату з жовчю може бути важливим шляхом виведення з організму. Деталі інших метаболічних шляхів не відомі. При захворюваннях нирок або печінки концентрація препарату в крові не змінюється.

Показання для застосування.

Системні мікози: кандидомікоз, аспергільоз, гістоплазмоз, криптококоз, кокцидіомікоз, бластомікоз, мукоромікоз.

Лікування потенційно загрозливих для життя грибкових інфекцій, зумовлених чутливими видами.

Лікування американського лейшманіозу шкіри і слизових оболонок.

Лікування хворих на персистуючу пропасницю, що обумовлена порушеннями імунітету, коли попередня антибактеріальна терапія не давала бажаного результату.

Спосіб застосування та дози.

ФУНГІЗОН повинен застосовуватися шляхом повільного внутрішньо венного краплинного вливання. Внутрішньо венне вливання препарату слід проводити протягом 2 - 6 годин, з дотриманням звичайних запобіжних заходів щодо проведення внутрішньо венних вливань. Рекомендована концентрація для внутрішньо венного вливання становить 0,1мг/мл (1мг/10мл). Оскільки препарат переноситься хворими по-різному, його доза повинна підбиратися і коректуватись індивідуально, з урахуванням локалізації та інтенсивності інфекції, яка є етіологічним чинником. Лікування звичайно починають з добової дози, яка становить 0,25 мг/кг маси тіла, причому цю дозу вводять протягом 2 - 6 годин. Перша пробна доза (1 мг в 20 мл 5% розчину глюкози), що вводиться внутрішньо венно протягом 20 – 30 хвилин, може бути орієнтиром, хоча це не є абсолютно надійним способом оцінки індивідуальної переносимості препарату. Температуру тіла, пульс, частоту дихання та артеріальний тиск хворого слід вимірювати з інтервалом 30 хвилин протягом 2 – 4 годин. Хворий з тяжкою і швидко прогресуючою грибковою інфекцією, за відсутності порушень з боку серцево-судинної та дихальної систем, та якщо він переніс пробну дозу без тяжкої реакції, може одержати ФУНГІЗОН внутрішньо венно в дозі 0,3 мг/кг протягом 2 - 6 годин. Менша доза, наприклад 5-10 мг, рекомендується хворим з порушеннями функції серцево-судинної або дихальної систем за певної реакції на пробну дозу. Дозу можна поступово нарощувати від 5 - 10 мг на день до середньодобової дози - 0,5 - 1 мг/кг. Нині накопичено недостатньо даних, що базовані на контрольованих клінічних дослідженнях стосовно визначення дози та тривалості лікування хворих з різними формами мікозів (наприклад мукор мікозів). Оптимальна доза залишається невідомою, і підбір ефективної та водночас досить безпечної дози значною мірою здійснюється емпіричним шляхом. Рекомендована добова доза може бути 1 мг/кг на день або 1,5 мг/кг через день у разі тяжких інфекцій, спричинених достатньо резистентними збудниками.

УВАГА. За будь-яких обставин загальна добова доза не повинна перевищувати 1,5 мг/кг. Передозування препарату може призвести до зупинки серцево-легеневої діяльності (див. розділ “Передозування”).

Кандидомікоз. При дисемінованих інфекціях, спричинених Candida, звичайна доза препарату знаходиться в межах від 0,4 до 0,6 мг/кг/день, застосовується протягом чотирьох тижнів і більше. Залежно від тяжкості інфекції можуть застосовуватися дози до 1 мг/кг/день. Лікування триває до появи ознак явного клінічного поліпшення, дорослим хворим для цього можуть знадобитися загальні кумулятивні дози препарату, що становлять 2-4 г. Менші дози (0,3 мг/кг/день) можуть знадобитися в особливих випадках, наприклад при езофагітах, спричинених Candida, стійкими до місцевого лікування, або коли ФУНГІЗОН застосовується в комбінації з іншими протигрибковими препаратами.

Криптококоз. Для лікування препаратом ФУНГІЗОН хворих без порушень імунної системи звичайно можуть знадобитися дози, які становлять 0,3 мг/кг/день приблизно протягом 4-6 тижнів або доти, доки щотижня проведені висіви не дадуть негативних результатів протягом місяця. Хворим на імунодепресію, а також на менінгіт ФУНГІЗОН може призначатисьзастосовуватися в комбінації з іншими протигрибковими засобами протягом 6 тижнів.

Хворим на криптококовий менінгіт, які мають синдром набутого імунодефіциту (СНІД), можуть знадобитися вищі дози (0,7- 0,8 мг/кг/день), і курси лікування можуть тривати до 12 тижнів. Стосовно хворих на СНІД з негативними результатами висіву після стандартного курсу лікування слід розглянути можливість застосування тривалої підтримуючої дози, наприклад дози 1 мг/кг на тиждень.

Кокцидіоїдомікоз. При потребі лікування первинного кокцидіоїдомікозу ФУНГІЗОН у дозах від 1 мг/кг/день до максимальної дози 1,5 мг/кг/день призначають у кумулятивних дозах - від 0,5 до 2,5 г дорослм, залежно від тяжкості інфекції та її локалізації. При кокцидіальному менінгіті можливе системне (внутрішньо венне) та інтратекальне введення препарату.

Бластомікоз. Для тяжких хворих на бластомікоз рекомендується застосування препарату в дозах, що становлять 0,3-1 мг/кг/день до загальної кумулятивної дози, яка у дорослих може бути від 1,5 до 2,5 г.

Гістоплазмоз. При хронічному легеневому чи дисемінованому гістоплазмозі у дорослих хворих звичайно рекомендуються дози, що приблизно становлять від 0,5 до 1 мг/кг/день до загальної кумулятивної дози 2-2,5 г.

Аспергільоз. Аспергільоз піддавався лікуванню амфотерицином В внутрішньо венно протягом 11 місяців. Для лікування тяжких інфекцій потрібні дози 0,5-1 мг/кг/день або більші, дорослим можуть знадобитися сукупні дози 2-4 г (наприклад при пневмонії чи за наявності грибкових збудників у крові). Тривалість лікування тяжких мікозів може становити 6-12 тижнів або більше.

Рино церебральний мукор мікоз. Це активне захворювання звичайно розвивається у зв'язку з діабетичним кето ацидозом. Щоб лікування амфотерицином В було успішним, абсолютно необхідним є швидке відновлення ступеня компенсації діабету. Оскільки рино церебральний мукор мікоз звичайно швидко призводить до летального кінця, терапевтичний підхід за необхідності повинен бути більш агресивним, ніж при відносно легких мікозах.

Приготування розчинів.

Готують розчин з вихідною концентрацією 5 мг амфотерицину В в 1 мл розчину. Для цього шприцом зі стерильною голкою (мінімальний розмір 20) вводять 10 мл стерильної води для ін'єкцій без бактеріостатичних добавок безпосередньо у флакон з препаратом. Вміст флакона струшують доти, доки колоїдний розчин не стане прозорим. Приготовлений розчин розводять до концентрації 10 мг/100 мл (1:5) 5% розчином глюкози для ін'єкцій з рН не нижче 4,2. Якщо рН нижче 4,2, то перед розведенням препарату розчином глюкози слід додати 1-2 мл буферу. Рекомендований буферний розчин має такий склад:

двозамісний фосфат натрію (безводний) 1,59 г;

одно замісний фосфат натрію (безводний) 0,96 г;

вода для ін'єкцій до 100 мл.

Буфер необхідно простерилізувати перед додаванням до розчину глюкози шляхом фільтрування через бактеріальний фільтруючий керамічний фільтр чи мембрану або шляхом автоклавування протягом 30 хвилин при тиску 1 атм. (121 °С).

УВАГА. Оскільки в антибіотику чи у матеріалах, що використовуються для приготування ін'єкційної форми, відсутні консерванти чи бактеріостатичні агенти, при приготуванні буферу та розчину для вливання треба суворо дотримуватися заходів асептики. Для перенесення розчину антибіотика чи агентів, які використовуються для його розведення, слід користуватися стерильною голкою.

Не розводити сольовими розчинами. Використання будь-якого розріджувача, за винятком зазначених вище, чи наявність у розріджувачі бактеріостатика (наприклад бензилового спирту) може призвести до випадання амфотерицину В в осад. Не слід використовувати вихідний концентрат чи одержаний з нього розчин для введення за наявності будь-яких ознак преципітації чи появи видимих часток.

Для внутрішньо венного введення ФУНГІЗОНУ в систему для вливання може бути встановлений мембранний фільтр, однак середній діаметр отворів фільтра не повиннен бути меншим 1 мікрона для забезпечення прохідності колоїдної суспензії.

Побічна дія.

Можливі нижченаведені побічні реакції:

Загального характеру: пропасниця (іноді супроводжується сильним ознобом, звичайно протягом 15-20 хвилин від початку вливання); нездужання, зменшення маси тіла, припливи.

Шлунково-кишковий тракт: анорексія, нудота, блювання, пронос, диспепсія, епігастральні болі спазматичного характеру, відхилення показників функціональних печінкових тестів від норми, жовтуха, гостра печінкова недостатність, геморагічний гастроентерит, мелена.

Кров: нормохромна, нормоцитарна анемія, агранулоцит оз, порушення згортання, тромбоцит опенія, лейкопенія, еозинофілі я, лейкоцитоз, гіпомагніємія, гіперкаліємія.

Місцеві реакції: біль у місці ін'єкції за наявності чи відсутності флебіту або тромбофлебіту.

Кістково-м'язова система: генералізований біль, включаючи біль у м'язах і суглобах.

Нервова система: головний біль, судоми, втрата слуху, тиніт, транзиторні явища шуму у вухах, порушення гостроти зору або диплопія, периферична нейропатія, енцефалопатія, інші неврологічні симптоми.

Нирки: зниження та порушення функції нирок, включаючи азотемію, підвищення креатині ну сироватки, гіпокаліємію, гіпостенурію, ацидоз, зумовлений функцією ниркових канальців, нефрокальциноз, гостра ниркова недостатність, анурія, олігурія. Ці симптоми, як правило, стають менш вираженими при перериванні лікування. Однак часто розвиваються ті чи інші постійні порушення, особливо у хворих, які одержують високі загальні дози (понад 5 г) амфотерицину В. При одночасному лікуванні діуретиками може підвищуватися ймовірність розвитку порушення функції нирок, а поповнення іонами натрію може знижувати явища нефротоксичності.

Алергічні реакції: анафілактоїдні та інші алергічні реакції у вигляді висипу, зокрема плямисто-пухирчастого характеру, свербіж.

Серцево-судинна система: зупинка серця, аритмії, включаючи фібриляцію шлуночків, серцева недостатність, гіпертензія, гіпотензія, шок.

Легені: задишка, бронхоспазм, набряк легенів некардіогенного походження, пневмоніт, пов'язаний з гіперчутливістю.

Протипоказання.

ФУНГІЗОН не слід застосовувати для лікування неінвазивних грибкових інфекцій.

Препарат протипоказаний паціентам з тяжкими формами патології нирок, печінки, кровотворної системи, хворим на цукровий діабет, з підвищеною чутливістю до амфотерицину В чи будь-якого іншого компонента, що входить до складу лікарської форми, крім тих випадків, коли захворювання, на думку лікаря, загрожує життю хворого, а збудник чутливий лише до амфотерицину В.

Передозування.

Передозування амфотерицину В може призвести до зупинки серця та дихання. При підозрі на передозування лікування слід припинити і спостерігати за клінічним станом хворого (функція серцево-судинної системи, нирок і печінки, стан крові, електроліти сироватки), і у разі необхідності здійснювати заходи підтримуючої терапії. Амфотерицин В не вилучається з крові шляхом гемодіалізу. Перед поновленням лікування стан хворого слід стабілізувати (включаючи корекцію дефіциту електролітів тощо).

Особливості застосування.

Попередження.

ФУНГІЗОН може бути єдиним ефективним засобом лікування при потенційно загрозливих для життя грибкових захворюваннях. У кожному конкретному випадку потенційні переваги препарату, в плані порятунку життя хворого, повинні порівнюватися з його побічними ефектами.

Хоча деякі хворі можуть легко переносити повні внутрішньо венні дози амфотерицину В, у більшості випадків виявлятимуться визначені ознаки непереносимосі, особливо на початку лікування. Переносимість препарату можна поліпшити шляхом застосування кислоти ацетил саліцилової, інших жарознижувальних препаратів, антигістаминних чи антиеметичних препаратів. Меперидин (від 25 до 50 мг в/в) вводиться деяким хворим для зниження тривалості та інтенсивності прпасници після застосування амфотерицину В.

Внутрішньо венне застосування малих доз кортикостероїдів безпосередньо перед вливанням амфотерицину В або під час такого вливання може сприяти зниженню фебрильних реакцій. Дозування і тривалість такого лікування кортикостероїдами повинні зводитися до мінімуму.

Додавання гепарину (1 000 одиниць на вливання), зміна місця ін'єкції, застосування спеціальних голок які використовуються для венопункції підшкірніх вен голови дитини, а також введення препарату через день, може знизити частоту тромбофлебіту. Екстравазація може спричинити хімічне подразнення тканин.

Запобіжні заходи.

Загальні моменти. Амфотерицин В слід застосовувати тільки шляхом внутрішньо венного краплиного введення і вводити хворим під ретельним клінічним спостереженням кваліфікованого медичного персоналу. Препарат слід зарезервувати для лікування хворих з прогресуючими, потенційно загрозливими для життя грибковими інфекціями, зумовленими чутливими збудниками (див. розділ „Показання до застосування”). При внутрішньо венному введенні препарату часто відмічаються гострі реакції, що включають озноб, пропасницю, анорексію, нудоту, блювання, головні болі, міалгію, артралгію і гіпотонію.

Швидке внутрішньо венне вливання препарату (менше ніж за 1 годину), особливо у хворих з нирковою недостатністю, може призвести до гіперкаліємії та аритмії, тому такого методу введення слід уникати (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

У хворих, що піддавалися тотальному опроміненню організму, після застосування препарату відмічалася лейкоенцефалопатія. У ході лікування слід регулярно визначати функцію нирок (див. розділ “Побічна дія”). Також рекомендується регулярно стежити за функцією печінки, концентрацією електролітів у сироватці (зокрема магнію і калію) і змістом формених елементів крові. При наступному коректуванні дози слід орієнтуватися на результати лабораторних аналізів.

Коли лікування переривають більш як на 7 днів, його поновлення слід починати з мінімальної дози, наприклад з 0,25 мг/кг маси тіла, а потім підвищувати дози поступово, як зазначено у розділі “Спосіб застосування та дози”.

Канцерогенез, мутагенез, порушення репродуктивної функції.

Довготривалих досліджень на тваринах для визначення канцерогенного потенціалу препарату не проводилось. Також не проводилися дослідження щодо мутагенності чи можливого впливу препарату на репродуктивну функцію у чоловіків і жінок.

Вагітність і годування груддю.

У дослідженнях на тваринах якого-небудь впливу препарату на плід не виявлено. ФУНГІЗОН успішно застосовувался для лікування системних грибкових інфекцій у вагітних жінок без будь-яких явних впливів на плід, однак кількість описаних випадків незначна. У період вагітності препарат слід застосовувати з обережністю і тільки у тих випадках, коли потенційні переваги для матері перевищують потенційний ризик для плода. Невідомо, чи потрапляє амфотерицин В у жіноче молоко, тому годування дитини груддю слід припинити.

Застосування у педіатрії.

Немає даних про появу у дітей яких-небудь особливих побічних ефектів, але при застосуванні амфотерицину В у педіатричній практиці слід використовувати мінімальні дози, що дають ефект.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Інші нефротоксичні препарати, наприклад цисплатин, пентамідин, аміноглікозиди і циклоспорин, можуть підвищувати ймовірність токсичної дії на нирки, тому при їх спільному застосуванні з амфотерицином В слід дотримуватися особливої обережності.

Кортикостероїди та кортикотропін (АКТГ) можуть потенціювати гіпокаліємію, спричинену амфотерицином В. Препарати, дія чи токсичні реакції яких можуть підсилюватися при гіпокалієміі, наприклад глікозиди наперстянки, міо релаксанти, які діють на скелетну мускулатуру, і анти аритмічні препарати, треба застосовувати з обережністю.

Флуцитозин. Одночасне застосування може підвищувати токсичність флуцитозину, можливо, за рахунок підвищення його захоплення клітинами і/чи за рахунок порушення його виділення нирками.

Трансфузії лейкоцитів. У хворих, що одержують амфотерицин В під час трансфузій лейкоцитів або після них, спостерігалися гострі реакції з боку легенів; хоча подібні реакції відмічалися не у всіх дослідженнях, проте рекомендується, по можливості, проводити такі вливання не одночасно із застосуванням амфотерицину В, а розділяючи їх у часі і здійснювати спостереження за функцією легенів.

Умови та терміни зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати в холодильнику (2-8 °С).

Термін придатності - 2 роки.

Після розчинення препарату.

Концентрат (5 мг/мл у 10 мл стерильної води для ін'єкцій) можна зберігати в захищеному від світла місці при кімнатній температурі не більше 24 годин або в холодильнику протягом 7 діб (2 – 8 °С), з мінімальною втратою активності і прозорості розчину. Розчин для внутрішньо венного вливання (0,1 мг чи менше амфотерицину В в 1 мл) слід використовувати щойно приготовленим, під час введення розчин препарату не потребує захисту від дії світла.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Флакони, що містять 50 мг амфотерицину В, у картонній коробці.

Виробник.

“Брістол-Майєрс Сквібб”.

Адреса.

Франція, 28231, м. Епернон, вул. доктора Жиля.