Склад:

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг норфлоксацину;

допоміжні речовини: повідон, натрію крохмальгліколят (тип A), целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, вода очищена;

оболонка: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (E 171), барвник жовтий захід FCF (E 110), пропіленгліколь.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі оранжевого кольору злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з насічкою з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби з групи хінолонів. Норфлоксацин. Код АТХ J01М A06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм бактерицидної дії норфлоксацину зумовлений пригніченням синтезу бактеріальної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). На молекулярному рівні три основні прояви було віднесено до дії норфлоксацину у клітинах Escherichia coli:

• 
  

  
  пригнічення синтезу бактеріальної ДНК за рахунок впливу на фермент ДНК-гіразу;

  
  


• 
  

  
  запобігання суперспіралізації ланцюга ДНК;

  
  


• 
  

  
  руйнування ДНК на більш дрібні фрагменти.

  
  

Норфлоксацин має широкий спектр антибактеріальної активності відносно грампозитивних і грамнегативних аеробних патогенних мікроорганізмів.

PK/PD відносини

Ефективність в основному залежить від C_max (максимальна концентрація у сироватці крові): співвідношення MIК (мінімальна інгібуюча концентрація) патогенного мікроорганізму і AUC (площа під кривою): співвідношення МІК збудника відповідно.

Механізм резистентності

Основним механізмом розвитку резистентності до хінолонів, включаючи норфлоксацин, є мутації в генах, що кодують ДНК-гіразу і топоізомеразу IV, мішені хінолонової дії. Додатковими механізмами резистентності є мутації у клітинній мембрані білків.

Не існує перехресної резистентності зі структурно неспорідненими препаратами, такими як пеніциліни, цефалоспорини, тетрацикліни, макролідні антибіотики, аміноглікозиди, сульфаніламіди, 2,4-діамінопіримідини або комбінаціями цих субстанцій (наприклад, ко-тримоксазолом).

Контрольні точки

EUCAST клінічні контрольні точки МІК для відокремлення чутливих (S) патогенних мікроорганізмів від резистентних (R) патогенних мікроорганізмів є такими:

Entero-bateriaceae S < 0,5 мкг/мл, R > 1 мкг/мл.

Для Neisseria gonorrhoea та інших штамів контрольні точки МІК не визначені.

Чутливість

Поширеність резистентності може відрізнятися географічно, і це потрібно брати до уваги щодо окремих штамів та відповідно до місцевої інформації щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Наведена нижче інформація дає лише приблизну інструкцію щодо ймовірності, чи буде мікроорганізм резистентним до норфлоксацину.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Норфлоксацин швидко всмоктується після перорального застосування. У здорових добровольців поглинання зі шлунково-кишкового тракту становило 30-40 % пероральної дози. Це призвело до концентрації 1,5 мкг/мл у плазмі крові через 1 годину після перорального застосування дози 400 мг. Середній період напіввиведення становив від 3 до 4 годин і не залежав від дози.

Розподіл

Нижче наведено середні концентрації норфлоксацину в різних рідинах і тканинах організму, виміряних через 1-4 години після застосування двох доз по 400 мг, якщо не зазначене інше:

Тканина або рідина                      Концентрація

Паренхіма нирок                         7,3 мкг/г

Простата                           2,5 мкг/г

Насіннєва рідина                        2,7 мкг/мл

Яєчка                                   1,6 мкг/г

Матка/шийка матки                       3,0 мкг/г

Фаллопієві труби                        1,9 мкг/г

Піхва                                   4,3 мкг/г

Жовч                               6,9 мкг/мл (після доз 2×200 мг)

Зв’язування з білками становить менше 15 %.

Метаболізм та виведення

Норфлоксацин виводиться шляхом метаболізму, жовчовиділення і ниркової екскреції. Після одноразового прийому 400 мг норфлоксацину були отримані середні значення антимікробної дії, що відповідають 278, 773 і 82 мкг норфлоксацину/г фекалій через 12, 24 і 48 годин відповідно.

Ниркова екскреція відбувається як шляхом клубочкової фільтрації, так і тубулярної секреції, про що свідчить високий рівень ниркового кліренсу (близько 275 мл/хв). Після одноразового прийому дози 400 мг концентрації у сечі досягають величини 200 мкг/мл або більше у здорових добровольців і залишаються вище 30 мкг/мл протягом не менше 12 годин. Протягом перших 24 годин 33-48 % препарату відновлюється в сечі.

Норфлоксацин існує в сечі у вигляді норфлоксацину і шести активних метаболітів з меншою антимікробною дією. Початкова сполука становить більше 70 % від загальної екскреції. Бактерицидна активність норфлоксацину не залежить від рН сечі.

Клінічні характеристики.

Показання.

Норфлоксацин є хінолоновим бактерицидним засобом із широким спектром дії, який призначений для лікування таких захворювань: ускладнені та неускладнені, гострі та хронічні інфекції верхніх і нижніх відділів сечовивідних шляхів (цистит, пієліт, пієлонефрит, хронічний простатит та інфекції, пов'язані з урологічною операцією, нейрогенний сечовий міхур або нефролітіаз, спричинений бактеріями, чутливими до норфлоксацину).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до норфлоксацину, до будь-якого іншого інгредієнта цього препарату або до інших хінолонових препаратів. Наявність в анамнезі тендинітів або розривів сухожиль, які пов’язані з лікуванням похідними хінолону в анамнезі. Вагітність та період годування груддю.

Препарат також протипоказаний дітям через недостатність досвіду застосування пацієнтам цієї вікової категорії та можливе ураження суглобових хрящів у період росту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасний прийом пробенециду не впливає на концентрацію норфлоксацину в сироватці крові, але зменшує виведення препарату з сечею.

Під час досліджень in vitro встановлено, що хінолони, в тому числі норфлоксацин, є інгібіторами ізоферменту CYP1A2. Одночасний прийом цього лікарського засобу з препаратами, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP1A2 (наприклад, кофеїн, клозапін, ропінірол, теофілін, тизадин), може спричинити підвищення рівня цих препаратів і становити потенційний ризик підвищення токсичності. За пацієнтами, які приймають препарати, що метаболізуються за допомогою ферменту CYP1A2, як супутні препарати, слід вести ретельний нагляд, а також рекомендується перевіряти концентрацію цих препаратів у сироватці крові таких пацієнтів.

Норфлоксацин, який слід приймати одночасно з теофіліном або циклоспорином, підвищує рівні останніх у сироватці крові, тому рекомендується вимірювати їх концентрацію у сироватці крові.

Якщо починати або припиняти прийом норфлоксацину, може знадобитися корекція дози клозапіну або ропініролу для пацієнтів, які вже приймають ці препарати.

Не рекомендується одночасно приймати тизанідин і норфлоксацин.

Хінолони, в тому числі норфлоксацин, можуть підсилювати дію такого антикоагулянта як варфарин, а також його похідних, витісняючи значні кількості антикоагулянта з центрів зв’язування сироваткового альбуміну. Якщо одночасного прийому цих препаратів уникнути не можна, слід провести вимірювання протромбінового часу або зробити інші відповідні коагуляційні проби.

Молоко і йогурт (рідкі молочні продукти), антациди і сукральфат послаблюють всмоктування ноліцину. Пацієнтам слід приймати ноліцин за 1 годину до або через 2 години після вживання молочних продуктів.

При одночасному прийомі норфлоксацину з препаратами, що містять залізо, алюміній, вісмут, магній, кальцій або цинк, утворюються великі комплекси (хінолон-метал), які не всмоктуються. Пацієнтам необхідно приймати антациди, сукральфат і препарати з вмістом цих елементів через 2 години після прийому ноліцину.

Одночасний прийом хінолонів і кортикостероїдів може підвищити ризик виникнення тендиніту або розриву сухожиль.

Також повідомлялося про підсилення дії протидіабетичних засобів (сульфонілсечовина) при їх одночасному прийомі з норфлоксацином. Тому якщо ці засоби потрібно приймати одночасно, рекомендується стежити за рівнем глюкози в крові.

Одночасний прийом норфлоксацину з нітрофурантоїном спричиняє послаблення дії обох препаратів.

Препарати, що містять диданозин, не слід приймати разом з норфлоксацином або протягом 2 годин після прийому норфлоксацину, тому що такі препарати можуть перешкоджати всмоктуватися один одному, спричиняючи низьку концентрацію норфлоксацину в сироватці крові і сечі.

Одночасний прийом нестероїдного протизапального препарату (НПЗП) з препаратом, що належить до групи хінолонів, у тому числі з норфлоксацином, може підвищити ризик стимуляції центральної нервової системи (ЦНС) і конвульсивних нападів. Тому норфлоксацин слід приймати з обережністю тим особам, які одночасно приймають НПЗП.

Дані досліджень на тваринах показали, що хінолони у поєднанні з фенбуфеном можуть призводити до конвульсій. З цієї причини слід уникати одночасного прийму хінолонів і фенбуфену.

Норфлоксацин, як і інші фторхінолони, слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які приймають лікарські засоби, здатні збільшувати інтервал QT (наприклад, протиаритмічні засоби Іа або ІІІ класу, трициклічні антидепресанти, макроліди, антипсихотичні засоби) (див розділ «Особливості застосування»).

Кофеїн. Норфлоксацин, як і інші хінолони, пригнічує дегідратацію кофеїну, що може призвести до зменшення виділення і збільшення Т_½ кофеїну з плазми крові. Це необхідно враховувати при вживанні кави, а також при застосуванні препаратів, що містять кофеїн (болезаспокійливі засоби).

Гормональні контрацептиви. Протизаплідна дія пероральних контрацептивів у поодиноких випадках може бути поставлена під сумнів при лікуванні із застосуванням антибіотиків, тому при одночасному застосуванні норфлоксацину та пероральних контрацептивів додатково рекомендується застосування негормональних протизаплідних методів.

Особливості застосування.

Ноліцин рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями центральної нервової системи (особливо при епілепсії та при інших станах, здатних спричинити судоми), у рідкісних випадках при застосуванні норфлоксацину виникали судоми. Препарат слід використовувати тільки тоді, коли є переважаюча клінічна потреба у пацієнтів з відомою епілепсією або з захворюваннями, які знижують поріг судомної готовності. Норфлоксацин може привести до загострення і поглиблення симптомів у пацієнтів з відомими або підозрюваними психічними розладами, галюцинаціями та/або збентеженістю. У разі виникнення судомних нападів лікування норфлоксацином необхідно припинити.

Під час лікування пацієнтам рекомендується уникати перебування на сонці. При появі реакцій фоточутливості лікування необхідно припинити.

Якщо спостерігаються будь-які порушення зору, потрібно негайно проконсультуватися в окуліста.

Пацієнтам необхідно забезпечити адекватну гідратацію. При нирковій недостатності дозу рекомендується зменшити відповідним чином.

Під час лікування хінолонами відзначалися поодинокі випадки появи тендиніту або навіть розриву сухожилля. Такі реакції виникали переважно у людей літнього віку, а також у пацієнтів, яким проводиться лікування кортикостероїдами. При появі болю вздовж сухожиль та/або перших ознак тендиніту застосування препарату рекомендується припинити. Під час лікування і одразу після нього пацієнтам рекомендується уникати надмірних фізичних навантажень. Якщо не можна виключити виникнення тендинітів або розриву сухожилля, лікування із застосуванням норфлоксацину необхідно припинити.

Хінолони, включаючи норфлоксацин, можуть посилювати ознаки злоякісної міастенії та спричинити загрозливу для життя слабкість дихальних м'язів. Тому хінолони, включаючи норфлоксацин, потрібно застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів зі злоякісною міастенією.

У рідкісних випадках у пацієнтів з латентним або наявним порушенням активності глюкози-6-фосфатдегідрогенази, які приймали хінолонові антибактеріальні засоби, включаючи норфлоксацин, виникали гемолітичні реакції.

Слід дотримуватися обережності при використанні фторхінолонів, у тому числі норфлоксацину, у пацієнтів з відомими факторами ризику збільшення інтервалу QT, наприклад:

• 
  

  
  вроджений синдром пролонгації інтервалу QT;

  
  


• 
  

  
  одночасне застосування препаратів, які, як відомо, збільшують інтервал QT (наприклад, протиаритмичні засоби класу Iа і III, трициклічні антидепресанти, макроліди, антипсихотичні засоби);

  
  


• 
  

  
  нескоригований електролітний дисбаланс (наприклад, гіпокаліємія, гіпомагніємія);

  
  


• 
  

  
  серцево-судинні захворювання (наприклад, серцева недостатність, інфаркт міокарда, брадикардія);

  
  


• 
  

  
  пацієнти літнього віку і жінки можуть бути більш чутливі до препаратів, які збільшують інтервал QT. Таким чином, слід проявляти обережність при застосуванні фторхінолонів, у тому числі норфлоксацину, для цих груп пацієнтів.

  
  

Деякі хінолони, включаючи норфлоксацин, потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають цисаприд, еритроміцин, антипсихотичні засоби, трициклічні антидепресанти або у яких в особистому чи сімейному анамнезі є збільшення інтервалу QT.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю співвідношення ризик/користь при застосуванні норфлоксацину має бути ретельно зважене для пацієнта. Сечова концентрація норфлоксацину може бути знижена у хворих із тяжкими порушеннями функцій нирок, оскільки норфлоксацин переважно виводиться нирками.

У разі тривалого лікування слід контролювати виникнення кристалурії. Незважаючи на те, що кристалурія не очікується при нормальних умовах з режимом дозування 400 мг 2 рази на день, у якості запобіжного заходу щоденну рекомендовану дозу не слід перевищувати і має бути забезпечене споживання достатньої кількості рідини для забезпечення належного стану гідратації та адекватної сечовидільної функції.

При застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, включаючи норфлоксацин, повідомлялося про випадки появи псевдомембранного коліту, який може бути як слабкого ступеня, так і такого, що загрожує життю. Тому для пацієнтів, у яких з’явилася діарея після застосування антибактеріального препарату, важливо провести діагностику для виключення цього захворювання. Якщо є підозра або була підтверджена діарея, пов’язана із застосуванням антибактеріального препарату, застосування антибіотика, не призначеного проти C.difficile, необхідно припинити. Лікування слід проводити відповідно до клінічних показників для контролю рівнів рідини та електроліту, добавок білка, лікування C.difficile антибіотиками та хірургічної оцінки. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, протипоказані.

Про холестатичний гепатит зазвичай повідомляється при лікуванні норфлоксацином. Пацієнтам слід рекомендувати припинити лікування і звернутися до лікаря, якщо розвиваються ознаки і симптоми хвороби печінки, такі як анорексія, жовтяниця, темна сеча, свербіж або біль у животі при натисканні.

Норфлоксацин слід приймати за 2 години до або через 4 години після застосування препаратів кальцію, полівітамінних препаратів, що містять кальцій, живильних розчинів, які застосовують внутрішньо, та молочних продуктів.

Особливі застереження щодо неактивних інгредієнтів.

Ноліцин містить барвник жовтий захід FCF (E 110), який може спричинити алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності.

Годування груддю слід припинити під час лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Хінолони можуть, хоч і рідко, спричинити судоми, тому їх не слід приймати пацієнтам з наявністю судом в анамнезі.

Побічні ефекти Ноліцину, наприклад, головний біль і запаморочення, виявляються дуже рідко, але вони можуть зменшити пильність, особливо при застосуванні препарату разом з уживанням алкоголю.

Під час лікування препаратом слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами до з’ясування реакції на лікування.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки можна приймати до або після їди, запиваючи рідиною.

* У дослідженнях з участю понад 600 пацієнтів була продемонстрована ефективність і переносимість норфлоксацину після триденного лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів.

** Якщо у межах перших 4 тижнів лікування досягається адекватне пригнічення інфекції, то дозу норфлоксацину можна зменшити до 400 мг на добу.

Під час лікування необхідно підтримувати нормальний діурез.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Якщо кліренс креатиніну менше 30 мл/хв, то дозу Ноліцину рекомендується зменшити. При цьому можна або вдвічі зменшити дозу, або вдвічі збільшити інтервал між прийомом.

Пацієнтам, яким проводиться гемодіаліз, за умови підтримки діурезу рекомендується також зменшити дозу вдвічі порівняно зі звичайною дозою.

Пацієнтам, яким проводиться тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз з підтримкою діурезу, можна призначати таку ж саму дозу, як і пацієнтам з нормальною функцією нирок.

Застосування людям літнього віку.

При проведенні фармакокінетичних досліджень не спостерігалося значних змін порівняно з параметрами, отриманими у молодих пацієнтів, за винятком незначного збільшення періоду напіввиведення. При відсутності погіршення функції печінки дозу змінювати не потрібно. У деяких клінічних дослідженнях було показано, що норфлоксацин добре переноситься такими пацієнтами.

Діти.

Препарат протипоказаний для застосування дітям.

Передозування.

Передозування може спричинити переважно нудоту, блювання, діарею, а у більш тяжких випадках - запаморочення, втому, сплутаність свідомості та судоми.

У випадку передозування необхідно зробити промивання шлунка і провести при необхідності симптоматичне лікування.

Для забезпечення відповідного діурезу дуже важливо провести активну гідратацію.

У випадку передозування лікування має бути симптоматичним. Слід проводити моніторинг ЕКГ через можливість збільшення інтервалу QT.

Побічні реакції.

Загальна частота випадків виникнення побічних ефектів у зв’язку з прийомом препарату, про які повідомлялося під час клінічних досліджень, становила приблизно 3 %.

Найпоширенішими побічними ефектами були шлунково-кишкові, психоневрологічні та шкірні реакції, в тому числі нудота, головний біль, запаморочення, висип, печія, біль/спазми в животі, а також діарея.

Рідше повідомлялося про інші побічні ефекти, такі як втрата апетиту, порушення сну, депресія, тривожність/нервозність, дратівливість, ейфорія, дезорієнтація, галюцинації, дзвін у вухах та епіфора.

Під час клінічних досліджень спостерігалися такі побічні ефекти: лейкопенія, підвищення рівня АЛАТ (SGPT), АСАТ (SGOT), еозинофілія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

При більш широкому застосуванні повідомлялося про такі додаткові побічні ефекти.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, анафілаксія, ангіоневротичний набряк, задишка, васкуліт, кропив’янка, артрит, міалгія, артралгія та інтерстиціальний нефрит.

Тяжкі реакції гіперчутливості (наприклад анафілаксія). При виникненні подібних реакцій лікування норфлоксацином слід негайно припинити та вжити відповідних невідкладних заходів (наприклад, введення антигістамінних препаратів, кортикостероїдів, симпатоміметиків, у разі необхідності – штучна вентиляція легенів).

З боку шкіри і підшкірних тканин: світлочутливість, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексфоліативний дерматит, поліформна еритема, свербіж, екзантема, петехії, геморагічні булли, папули з утворенням кірки як прояву задіяння судин (васкуліт).

Шлунково-кишкові розлади: анорексія, блювання, псевдомембранозний коліт, панкреатит (рідко), гепатит, жовтяниця, в тому числі холестатична жовтяниця і підвищені показники проб функції печінки.

У разі виникнення псевдомембранозного коліту лікар повинен розглянути питання щодо припинення лікування норфлоксацином і негайно розпочати відповідне лікування побічної реакції (наприклад, застосування відповідних антибіотиків/хіміотерапевтичних препаратів, ефективність яких клінічно доведена). При цьому не слід застосовувати лікарські засоби, що пригнічують перистальтику.

З боку кістково-м’язової системи і сполучних тканин:   тендиніт (запалення ахіллового сухожилля, яке може призвести до розриву ахіллового сухожилля), загострення тяжкої міастенії, підвищення рівня креатинінкінази (КК).

З боку нервової системи: поліневропатія, в тому числі синдром Гійєна-Барре, затьмарення свідомості (епілептиформні напади), парестезія, гіпестезія, психічні порушення, в тому числі психотичні реакції, конвульсії, тремор, міоклонія, непритомність, сонливість, безсоння, зміна настрою, збентеженість.

Виникнення епілептиформних нападів. У подібних випадках необхідно вжити звичайні відповідні невідкладні заходи (наприклад, підтримання вільними дихальних шляхів, введення протисудомних препаратів, зокрема діазепаму або барбітуратів).

З боку системи крові і лімфатичної системи: агранулоцитоз, гемолітична анемія, яка іноді пов’язується з дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази, зниження рівня гематокриту.

З боку нирок і сечової системи: вагінальний кандидоз, ниркова недостатність, кристалурія, гломерулонефрит, дизурія, поліурія, альбумінурія, уретральні кровотечі, гіперкреатинінемія.

Загальні розлади і стан місця введення: дисгевзія, дизопія, посилена сльозотеча, втрата слуху, підвищена втомлюваність.

З боку серця:  тахікардія, зниження артеріального тиску, шлуночкова аритмія і тріпотіння-мерехтіння (переважно у пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT), ЕКГ збільшення інтервалу QT.

Подовжений інтервал QTc і шлуночкова аритмія (в тому числі тріпотіння-мерехтіння) може виникати при прийомі деяких препаратів, що належать до групи хінолонів, у тому числі норфлоксацину.

Дослідження: підвищення рівня лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, рівня креатиніну в сечі і крові, зниження рівня гематокриту, лейкопенія.

Фторхінолони можуть спричиняти виникнення тендиніту або розриву сухожиль, але це трапляється дуже рідко і зазвичай у поєднанні з іншими шкідливими факторами.

У випадку тривалої діареї слід брати до уваги наявність псевдомембранозного коліту, хоча він дуже рідко має зв’язок з лікуванням норфлоксацином.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 ^оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. 10 таблеток у блістері; по 1 або 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.