Ліки від а до я -
Хвороби -
Калькулятор калорій -
Магнітні бурі -
Дієти -
Очищення організму -
Схуднення -
Молочниця
Геморой -
Лікування -
Косметологія -
Поради -
Інсульт -
Інфаркт -
Діабет -
Варикоз -
Вправи -
Covid-19
Ліки та препарати
Клексан
Санофі-Авентіс С. А., Іспанія
Інструкція
Склад:
діюча речовина: еноксапарин;
1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг.
30 000 анти-Xa МО/3 мл еквівалентно еноксапарину натрію 300 мг;
допоміжні речовини: спирт бензиловий, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін`єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.
Код АТС В 01А В 05.
Клінічні характеристики.
Показання.
- Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях помірного або високого ризику;
- попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше);
- лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується легеневою тромбоемболією або без неї та не має тяжких клінічних симптомів, за виключенням легеневої тромбоемболії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання;
- лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з аспірином ацетил саліциловою кислотою;
- лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом/елевацією сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, до яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики, а також без неї.
Протипоказання.
Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) Клексан® не можна застосовувати у наступних випадках:
- Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших низь комолекулярних гепаринів (НМГ).
- Наявність в анамнезі тяжкої гепарин індукованої тромбоцит опенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої не фракціонованим або низь комолекулярним гепарином (див. Розділ «Особливості застосування»).
- Кровотеча або схильність до кровотечі, що пов’язана з порушенням гемостазу (можливим виключенням з цього протипоказання може бути дисемінована внутрішньо судинна коагуляція, якщо вона не пов’язана з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).
- Органічні ураження органів зі схильністю до кровотечі.
- Активна кровотеча клінічно значущого ступеня.
- Діти віком до 3 років через вміст бензилового спирту. Таким хворим слід призначати не фракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні т. ін.).
Клексан® по 300 мг не можна застосовувати у лікувальних дозах в наступних випадках:
- Внутрішньо мозковий крововилив.
- Через відсутність відповідних даних при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну 30 мл/хв за формулою Кокрофта), крім окремих випадків у хворих, які перебувають на діалізі. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати не фракціонований гепарин.
Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла хворого за останнім визначенням (див. розділ «Особливості застосування»).
- Спінальна або епідуральна анестезія не повинні ні в якому разі застосовуватись до хворих, які знаходяться на лікуванні НМГ.
Не рекомендується застосовувати цей препарат у лікувальних дозах у наступних випадках:
- Гострий обширний ішемічний інсульт головного мозку з або без втрати свідомості.
Якщо інсульт спричинено емболією, у перші 72 години після випадку еноксапарин застосовувати не можна.
Ефективність лікувальних доз НМГ дотепер не визначено, незалежно від причини, ступеня та тяжкості клінічних проявів ішемічного інсульту.
- Гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень).
- Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатині ну 30-
60 мл/хв).
Крім того, лікувальні дози препарату Клексан® загалом не рекомендується призначати хворим, незалежно від їх віку, у комбінації з наступними препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):
1. Ацетил саліцилова кислота в знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.
2. Не стероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ) (системне застосування).
3. Декстран 40 (парентеральне застосування).
Звичайно Клексан® в профілактичних дозах не рекомендується у наступних випадках:
- хворі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»);
- у перші 24 години після внутрішньо мозкового крововиливу.
Крім того, Клексан® у профілактичних дозах не рекомендується призначати хворим старше 65 років у комбінації з наступними лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):
1. Ацетил саліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.
2. НПЗЛЗ (системне застосування).
3. Декстран 40 (парентеральне застосування).
Спосіб застосування та дози.
Для підшкірного введення (за виключенням хворих, які перебувають на гемодіалізі, а також хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, які потребують болюсного введення).
Ця форма випуску призначена для дорослих.
Засіб не призначений для внутрішньом'язового введення.
1 мл розчину еквівалентний приблизно 10000 анти-Ха МО еноксапарину.
- Техніка підшкірного введення:
за допомогою градуйованого шприца та голки, призначеної для підшкірних ін’єкцій, відібрати з флакона точну кількість, яка необхідна для ін’єкції.
У випадку багатодозових флаконів рекомендується використовувати дуже тонкі голки (з максимальним діаметром 0,5 мм).
Еноксапарин слід вводити у вигляді ін’єкції у підшкірну тканину, бажано у положенні хворого лежачи на спині. Ін’єкції вводяться в передньолатеральну та задньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву.
Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, на всю її довжину у затиснену складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.
- Техніка внутрішньо венного (болюсного) введення із застосуванням багатодозового флакона, КЛЕКСАН® 30 000 анти-Ха МО/3 мл, для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST:
лікування починають із внутрішньо венної болюсної ін’єкції, після якої відразу роблять підшкірну ін'єкцію. Багатодозовий флакон слід використовувати, коли необхідно взяти початкову дозу, яка дорівнює 3000 МО, тобто 0,3 мл, за допомогою градуйованого 1 мл інсулінового шприца.
Ця доза вводиться у трубку внутрішньо венної крапельниці, не допускається змішування Клексану або одночасне введення з іншими лікарськими засобами. Для видалення залишків інших лікарських засобів і, отже, попередження їх змішування з еноксапарином, перед та після внутрішньо венного болюсного введення еноксапарину крапельницю необхідно промити достатньою кількістю стандартного фізіологічного розчину або розчину глюкози. Еноксапарин безпечно вводити з 0,9 % стандартним фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози.
В умовах стаціонару багатодозовий флакон можна використовувати, якщо необхідно:
- отримати дозу 100 МО/кг, необхідну для першої підшкірної ін'єкції, яка вводиться одночасно з внутрішньо венним болюсом, а також повторну дозу 100 МО/кг, необхідну для підшкірного введення кожні 12 годин;
- отримати дозу 30 МО/кг для внутрішньо венного болюсного введення для хворих, до яких буде застосовано коронарну ангіопластику.
- Загальні рекомендації
Під час усього періоду лікування необхідно регулярно контролю вати рівень тромбоцитів у зв'язку з ризиком гепарин індукованої тромбоцит опенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).
Профілактика венозної тромбоемболії в хірургії
Ці рекомендації звичайно стосуються хірургічних процедур, що проводяться під загальною анестезією.
У випадку спінальної та епідуральної анестезії необхідно зважити користь передопераційної ін'єкції еноксапарину відносно теоретично високого ризику спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).
* Схема введення:
Один раз на добу.
* Дозування:
Доза повинна визначатися за індивідуальним ризиком, що стосується окремого хворого та типу хірургічного втручання.
- Операції, пов'язані з помірним ризиком утворення тромбів:
У випадку операцій, пов'язаних з помірним ризиком утворення тромбів, а також у хворих, які не належать до групи високого ризику розвитку тромбоемболії, для ефективної профілактики достатньо введення 2000 анти-Ха МО (0,2 мл) один раз на добу. За цією схемою перша доза вводиться за 2 години до початку операції.
- Операції, пов'язані з високим ризиком утворення тромбів:
• Операції на стегновому та колінному суглобі:
Доза становить 4000 анти-Ха (0,4 мл) та вводиться один раз на добу.
За цією схемою перша доза складає 4000 анти-Ха (повна доза) і вводиться за 12 годин до початку операції або перша доза становить 2000 анти-Ха (половина дози) та вводиться за 2 години до початку операції.
• Інші випадки:
При наявності підвищеного ризику розвитку венозної тромбоемболії, зумовленого типом хірургічного втручання (зокрема онкологічна хірургія) та/або станом хворого (зокрема венозна тромбоемболія в анамнезі), можна розглянути можливість введення профілактичної дози, що ідентична тій, яка застосовується в ортопедичній хірургії у випадку операцій, пов'язаних з високим ризиком, таких як операції на тазостегновому та колінному суглобі.
* Тривалість лікування:
Лікування НМГ слід проводити разом із застосуванням стандартних методів використання еластичного бандажу для ніг до повного переведення хворого на амбулаторне лікування:
- у загальній хірургії тривалість лікування НМГ повинна становити не менше 10 днів, якщо для цього хворого не існує специфічного ризику розвитку тромбоемболії вен (див. розділ «Особливості застосування»);
- було доведено терапевтичну користь профілактичного лікуванням із застосуванням дози еноксапарину 4000 анти-Ха МО на добу після операції на тазостегновому суглобі протягом 4-5 тижнів;
- якщо після рекомендованого курсу лікування для хворого зберігається ризик венозної тромбоемболії, слід розглянути можливість застосування пероральних антикоагулянтів для подальшої профілактичної терапії; проте клінічна користь тривалого лікування низь комолекулярними гепаринами або пероральними антикоагулянтами поки що не вивчалась.
Попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу при гемодіалізі:
Внутрішньо судинне введення (в артеріальній гілці діалізної системи).
У хворих, до яких застосовують повторні сеанси гемодіалізу, профілактика згортання крові в екстраренальній очисній системі досягається шляхом введення початкової дози, що дорівнює 100 анти-Ха МО/кг в артеріальну гілку діалізної системи на початку сеансу.
Ця доза, що вводиться у вигляді одноразової внутрішньо судинної болюсної ін'єкції, може застосовуватись тільки для сеансів гемодіалізу тривалістю 4 години або менше. Згодом вона може корегуватися з огляду на мінливість між та всередині групи хворих.
Максимальна рекомендована доза - 100 анти-Ха МО/кг.
Для хворих, які перебувають на гемодіалізі і мають високий ризик кровотечі (зокрема при передопераційному та після операційному діалізі), або у яких активна кровотеча, сеанси діалізу можна проводити, застосовуючи дозу 50 анти-Ха МО/кг (два введення в судину) або 75 анти-Ха МО/кг (одне ведення в судину).
Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується легеневою тромбоемболією або без неї та не має тяжких клінічних симптомів
При будь-якій підозрі на тромбоз глибоких вен слід швидко підтвердити діагноз, провівши відповідне обстеження.
* Схема введення:
Дві ін’єкції на добу з інтервалом у 12 годин.
* Дозування:
Доза для однієї ін’єкції становить 100 анти-Ха МО/кг.
Дозування НМГ для хворих з масою тіла більше 100 кг або менше 40 кг не вивчалось. У хворих з масою тіла більше 100 кг ефективність терапії НМГ може бути дещо нижчою, а у хворих з масою тіла менше 40 кг може бути підвищеним ризик кровотечі. Такі хворі повинні знаходитись під окремим клінічним спостереженням.
* Тривалість лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ):
Лікування низь комолекулярним гепарином слід якомога швидше замінити терапією пероральними антикоагулятивними засобами, якщо вона не протипоказана. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, враховуючи час, необхідний для отримання відповідного ефекту перорального антикоагулянта, виключаючи такі випадки, коли цей ефект важко досягти (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.
Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q
Еноксапарин призначається у дозі 100 анти-Ха МО/кг підшкірно два рази на добу через кожні 12 годин у комбінації з аспірином (рекомендована доза: 75-325 мг внутрішньо після мінімальної навантажувальної дози 160 мг).
Рекомендована тривалість лікування становить 2-8 днів до досягнення хворим стабільного клінічного стану.
Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, в яких в подальшому можливе застосування коронарної ангіопластики, а також у хворих, яким ця процедура протипоказана.
Після початкової внутрішньо венної болюсної ін’єкції 3000 анти-Ха МО вводять підшкірно 100 анти-Ха МО/кг не пізніше, ніж до 15 хв, потім кожні 12 годин (для перших двох підшкірних введень максимум 10000 анти-Ха МО).
Першу дозу еноксапарину слід вводити за 15 хв до або через 30 хв після початку тромболітичної терапії (фібрин специфічної або ні).
Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки хворого зі стаціонару, якщо період госпіталізації становить менше 8 днів.
Супутня терапія: прийом аспірину слід починати якнайшвидше після появи симптомів і продовжувати з дозуванням 75-325 мг на добу протягом не менше 30 днів, якщо не показане інше.
Хворі, до яких застосовано коронарну ангіопластику:
- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення еноксапарину не потрібне;
- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло більше 8 годин, необхідно ввести внутрішньо венну болюсну ін’єкцію 30 анти-Ха МО/кг еноксапарину. Для забезпечення точності обсягів для введення рекомендується розвести препарат до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведеного у 10 мл) (див. таблицю нижче).
Об`єми для введення, коли розведення здійснюється для хворих з коронарною ангіопластикою:
Маса тіла Необхідна доза Об`єм для введення при розведенні до
300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведені в 10 мл)
Кг МО мл
45 1350 4,5
50 1500 5
55 1650 5,5
60 1800 6
65 1950 6,5
70 2100 7
75 2250 7,5
80 2400 8
85 2550 8,5
90 2700 9
95 2850 9,5
100 3000 10
Початкова внутрішньо венна болюсна ін’єкція не вводиться хворим у віці 75 років і старше, які знаходяться на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Їм слід вводити підшкірно 75 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин (максимум 7500 анти-Ха МО тільки для перших двох ін’єкцій).
Побічні реакції.
- Геморагічні прояви, головним чином пов’язані
* З супутніми факторами ризику: органічними ураженнями зі схильністю до кровотечі та певними комбінаціями лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), віком, нирковою недостатністю, низькою масою тіла.
* З недотриманням терапевтичних рекомендацій, зокрема таких, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла (див. розділ «Особливості застосування»).
Зареєстровано нечасті випадки спінальної гематоми після введення низь комолекулярного гепарину під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії.
Ці побічні реакції спричиняли неврологічні зміни різного ступеня тяжкості, у тому числі тривалий та постійний параліч (див. розділ «Особливості застосування»).
- Після підшкірного введення можливе утворення гематоми на місці введення ін’єкції. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки введення ін'єкцій та при використанні невідповідного ін’єкційного матеріалу. В результаті запальної реакції можуть виникнути тверді вузлові утворення, які зникають протягом декількох днів, їх поява не потребує припинення лікування.
- Зареєстровано тромбоцит опенію. Існує два її типи:
. Тип І, тобто найбільш розповсюджені випадки, зазвичай помірного ступеня (кількість тромбоцитів більше 100000/мм3), з’являються на ранніх етапах (до 5 дня) і не потребують припинення лікування.
. Тип ІІ, тобто нечасті випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцит опенії – гепарин-індукованої тромбоцит опенії (ГІТ). Її розповсюдженість мало досліджена (див. розділ «Особливості застосування»).
- Можливе безсимптомне та зворотне підвищення рівня тромбоцитів.
- Зареєстровано нечасті випадки некрозу шкіри при застосуванні гепаринів. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.
- Спостерігалися нечасті прояви системних алергічних реакцій або реакцій з боку шкіри, які в певних випадках могли призводити до припинення лікування.
- Як і з не фракціонованими гепаринами, не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні терміну лікування.
- Тимчасове підвищення рівня трансаміназ.
- Зареєстровано декілька випадків гіперкаліємії.
- Зареєстровано поодинокі випадки васкуліту через підвищення чутливості шкіри.
Передозування.
Випадкове передозування при підшкірному введенні великих доз низь комолекулярного гепарину може призвести до геморагічних ускладнень.
У випадку кровотечі для лікування деяких хворих можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи наступні фактори:
. ефективність протаміну набагато нижче, ніж ефективність, зареєстрована при передозуваннях не фракціонованого гепарину;
. через побічні реакції (зокрема анафілактичний шок) слід ретельно зважити співвідношення ризик/користь для протаміну сульфату.
Нейтралізацію гепарину здійснюють за допомогою повільного внутрішньо венного введення протаміну (сульфат або гідро хлорид).
Необхідна доза протаміну залежить:
. від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО низь комолекулярного гепарину), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;
. від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:
- можливе введення інфузії 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію, якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше 8 годин, або якщо буде потреба в другій дозі протаміну;
- якщо з моменту ін’єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.
Ці рекомендації стосуються хворих з нормальною нирковою функцією, які отримують повторні дози.
Однак неможливо повністю нейтралізувати анти-Ха активність. Більше того, нейтралізація може мати тимчасовий характер через особливість абсорбції низь комолекулярного гепарину, і в результаті може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін’єкцій (2-4) для введення протягом 24 годин.
Після потрапляння низь комолекулярного гепарину до шлунка тяжкі ускладнення маловірогідні навіть при великих кількостях (таких випадків зареєстровано не було) через незначне шлункове та кишкове всмоктування лікарського засобу.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Дослідження на тваринах не дали доказів наявності в еноксапарину тератогенної дії. При відсутності у тварин тератогенного ефекту тератогенний вплив на людину не очікується.
На сьогодні в ході правильно виконаних досліджень на двох видах тварин було доведено, що речовини, які спричиняють вади розвитку у людини, є тератогенними для тварин.
Профілактика у І триместрі вагітності та лікування:
Клінічні дані, що наявні на цей час, є недостатніми для визначення можливого тератогенного або фето токсичного ефекту еноксапарину при призначенні його з профілактичною метою у І триместрі вагітності та в лікувальних дозах протягом всього періоду вагітності. Тому небажано застосовувати еноксапарин для профілактики у І триместрі вагітності та в лікувальних дозах протягом усієї вагітності.
Якщо планується застосування епідуральної анестезії, профілактичне лікування еноксапарином слід припинити, якщо це можливо, за 12 годин до анестезії.
Епідуральну або спінальну анестезію ніколи не слід проводити під час лікування НМГ.
Профілактика у ІІ та ІІІ триместрах вагітності:
На сьогоднішній день обмежена кількість випадків клінічного застосування еноксапарину в ІІ та ІІІ триместрах вагітності не свідчать про наявність тератогенного або фето токсичного ефектів при призначенні препарату в профілактичних дозах. Проте необхідно провести додаткові клінічні дослідження наслідків впливу препарату при таких станах.
Таким чином, профілактичне лікування еноксапарином може розглядатися тільки при необхідності.
Якщо планується застосування епідуральної анестезії, профілактичне лікування гепарином слід перервати не пізніше ніж за 12 годин до застосування анестезії.
Годування груддю. Оскільки гастроінтестинальна абсорбція у новонароджених маловірогідна, жінкам, в період годування груддю, лікування гепарином не протипоказане.
Діти. Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.
Особливі заходи безпеки.
Хоча концентрації різних низь комолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність визначається не тільки за їх анти-Ха активністю. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший, оскільки кожний режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.
Попередження
• Ризик виникнення кровотечі:
Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дозування та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у хворих груп підвищеного ризику (хворі літнього віку, з нирковою недостатністю, та ін.).
Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у хворих літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у хворих з нирковою недостатністю; у хворих з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість - 10 днів, при невиконанні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У будь якому випадку хворі літнього віку та/або хворі з нирковою недостатністю, а також хворі, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під спеціальним спостереженням.
В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
• Ризик гепарин індукованої тромбоцит опенії (ГІТ):
При розвитку наступних тромболітичних ускладнень у хворого, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах):
- загострення тромбозу, лікування якого проводиться;
- флебіт;
- емболія легенів;
- гостра ішемія нижніх кінцівок;
- інфаркт міокарда або інсульт головного мозку;
завжди слід припускати можливість розвитку ГЗТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).
• Механічні протези клапанів серця:
Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у хворих з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.
Вагітність: у клінічному дослідженні з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували 100 анти-Ха МО еноксапарину/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми жінок розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі матері та плода. Більше того, окремі випадки тромбозу у вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було зареєстровано під час після реєстраційного нагляду за препаратом.
Отже, у таких хворих ризик тромбоемболічних ускладнень підвищений.
Особливості застосування.
Застереження при застосуванні
• Кровотеча
Як у випадках зі всіма антикоагулянтами, можливе виникнення кровотечі (див. розділ «Побічні ефекти»). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.
• Функція нирок
Перш ніж почати лікування низь комолекулярним гепарином, слід оцінити стан ниркової функції, зокрема у хворих віком 75 років або старше, шляхом визначення кліренсу креатині ну (Клкр) за останньою масою тіла та формулою Кокрофта:
Для хворих чоловічої статі: Клкр = (140-вік) х маса тіла/ (0,814 х креатинін в сироватці), де вік виражено в роках, маса тіла – в кілограмах, а креатинін в сироватці – в мікромоль/л.
Для жінок цю формулу корегують шляхом множення результату на 0,85.
Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.
Застосування лікувальних доз НМГ у хворих з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 30 мл/хв) протипоказане.
• Лабораторні показники
* Контролю вання рівня тромбоцитів
Гепарин індукована тромбоцит опенія (ГІТ)
Існує ризик розвитку тяжкої, інколи тромбогенної, гепарин залежної тромбоцит опенії (яка була зареєстрована у зв’язку з застосуванням не фракціонованого гепарину та рідше - у зв’язку з НМГ) імунологічного походження, що називається ГІТ типу ІІ (див. також розділ «Побічні ефекти»).
У зв’язку з цим ризиком визначення рівня тромбоцитів є обов'язковим незалежно від терапевтичних показань та введеної дози.
Рівень тромбоцитів необхідно визначати до початку введення препарату або не пізніше 24 годин від початку лікування, а потім два рази на тиждень протягом лікування зі стандартною тривалістю.
Якщо в певних окремих випадках (наприклад, хірургічне втручання на тазостегновому суглобі, ІІ та ІІІ триместри вагітності з високим ризиком (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю») потребується тривале лікування, то протягом першого місяця лікування (період найбільшого ризику) рівень тромбоцитів визначається два рази на тиждень, потім один раз на тиждень до припинення лікування.
Слід припустити наявність ГІТ, якщо рівень тромбоцитів нижче 100000/мм3 та/або якщо між двома послідовними визначеннями спостерігається зниження рівня тромбоцитів на 30-50 %. Загалом ГЗТ розвивається через 5-21 день після початку лікування гепарином (більшість випадків виникає через 10 днів).
Однак у хворих з гепарин залежною тромбоцит опенією в анамнезі це ускладнення може виникнути набагато раніше, про окремі випадки повідомлялося через 21 день. Отже, слід систематично виявляти хворих з таким анамнезом, проводячи детальні співбесіди з хворими перед початком лікування. Крім того, ризик рецидиву при відновленні лікування гепарином може зберігатися протягом декількох років або навіть протягом необмеженого часу (див. розділ «Протипоказання»).
У всіх випадках ГІТ є критичним станом і потребує висновку спеціаліста.
Будь-яке значне зниження кількості тромбоцитів (30-50 % по відношенню до вихідного рівня) є попереджувальним знаком навіть до того, як цей показник досягне критичного рівня. У всіх випадках зниження тромбоцитів слід виконати наступне:
1) терміново перевірити рівень тромбоцитів;
2) припинити лікування гепарином, якщо отриманий результат підтверджує падіння рівня тромбоцитів або навіть його ще більш виражене зниження, і при цьому не існує іншої очевидної причини цього явища.
Зразок крові забирають у пробірку з цитратом для проведення тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro та імунологічних тестів. Однак при таких станах термінові заходи приймають не на підставі результатів тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro або імунологічного аналізу, оскільки такі аналізи виконуються у звичайному порядку лише в деяких спеціалізованих лабораторіях, а результати, у кращому випадку, готові лише через декілька годин. Все ж таки ці аналізи є необхідними для діагностики ускладнень, оскільки при продовженні лікування гепарином ризик розвитку тромбозу дуже високий.
3) профілактика або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних з ГІТ.
Якщо існує необхідність у продовженні антикоагуляційної терапії, гепарин слід замінити антитромботичним засобом іншої групи, наприклад, данапароїдом натрію або гірудином, які призначаються в лікувальних або профілактичних дозах для кожного випадку окремо.
Заміна пероральним антикоагулянтом можлива тільки після нормалізації рівня тромбоцитів через ризик загострення тромбозу під впливом пероральних антикоагулянтів.
* Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами
Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбі новий час, що виражений як МНС) для контролю за дією пероральних антикоагулянтів.
У зв’язку з існуванням періоду, який передує розвитку максимального ефекту перорального коагулянта, лікування гепарином повинно проводитися постійною дозою протягом часу, достатнього для підтримування МНС в бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовними аналізами.
* Контролю вання анти-Ха активності:
Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої виходячи з маси тіла без спеціального лабораторного контролю, необхідність у лабораторних аналізах для визначення ефективності лікування НМГ не встановлена. Однак при певних клінічних станах, які часто супроводжуються ризиком передозування, відстеження анти-Ха активності може бути корисним для забезпечення контролю над ризиком виникнення кровотечі.
У зв’язку з дозами, що призначаються, такі випадки здебільшого стосуються лікувальних показань до застосування НМГ у хворих:
- з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного не фракціонованого гепарину НМГ виводиться переважно нирковим шляхом, будь-яка ниркова недостатність може спричинити відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);
- з надзвичайно високою або низькою масою тіла (худорлявість або навіть кахексія, ожиріння);
- кровотеча невизначеної етіології.
Навпаки, проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у випадку профілактичних доз, якщо лікування НМГ проводиться відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема тривалість лікування), а також під час гемодіалізу.
Для виявлення можливого накопичування гепарину після повторного введення рекомендується, при необхідності, брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними, тобто через 4 години після третьої ін’єкції при підшкірному введенні препарату два рази на добу.
Повторні аналізи анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові, які, наприклад, повинні призначатися кожні 2-3 дні в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу; також може бути необхідним коригування дози НМГ.
Анти-Ха активність, виявлена при спостереженні, змінюється залежно від окремого НМГ та окремого режиму дозування.
До відома: виходячи з наявних даних, середній показник (± стандартне відхилення), який спостерігався через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину, що вводився у дозі 100 анти-Ха МО/кг/ін’єкцію два рази на добу, становить 1,20± 0,17 анти-Ха МО/мл.
Цей середній показник спостерігався під час клінічних досліджень по кількісному визначенню анти-Ха активності хромогенним (амідолітичним) методом.
* Активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)
Деякі НМГ помірно підвищують аЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього показника не доказане, немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.
• Спінальна/епідуральна анестезія у хворих на профілактичному лікуванні НМГ
Як у випадку з іншими антикоагулянтами, при застосуванні НМГ було зареєстровано нечасті випадки спінальних гематом під час спінальної/епідуральної анестезії, що викликали тривалий або постійний параліч.
Ризик розвитку спінальної гематоми вище у випадку епідуральної анестезії, що проводиться з катетером, ніж у випадку спінальної анестезії.
Ризик таких нечастих змін може зростати при тривалому використанні епідуральних катетерів в після операційний період.
Якщо потребується після операційне лікування НМГ (хворі, які тривалий час знаходяться на постільному режимі, травми) та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії ретельно зважена, хворим, які отримали ін'єкцію НМГ в після операційному періоді, можна проводити анестезію за умови, що між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин.
Рекомендується проводити строгий неврологічний контроль через ризик виникнення спінальної гематоми.
У майже всіх хворих можна починати профілактичне лікування НМГ через 6-8 годин після анестезії або після видалення катетера, забезпечивши неврологічний контроль.
Слід дотримуватись особливої обережності при введенні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (особливо не стероїдні протизапальні засоби, аспірин).
• Стани, пов’язані з особливим ризиком (слід посилити спостереження за ходом лікування):
. печінкова недостатність;
. шлунково-кишкові виразки або інші органічні ураження, схильні до кровотечі, в анамнезі;
. судинне захворювання сітківки ока;
. після операційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;
. люмбальна/спиномозкова пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, по можливості, відкладати її проведення на якнайдовший час;
. одночасне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Процедура реваскуляризації при коронарній ангіопластиці.
Для мінімізації ризику виникнення кровотечі під час коронарної ангіопластики з приводу нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST рекомендується строго дотримуватись рекомендованих проміжків між ін’єкціями еноксапарину. Після коронарної ангіопластики необхідно провести гемостаз на місці судинної пункції. Якщо використовується оклюзій ний пристрій, інтродюсер можна видаляти відразу. Якщо застосовується мануальна компресія, інтродюсер видаляється через 6 годин після останньої підшкірної/внутрішньо венної ін’єкції еноксапарину. При продовженні лікування еноксапарином наступну ін’єкцію слід вводити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення інтродюсера. Слід вести нагляд за місцем пункції для виявлення ознак кровотечі або гематоми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Не застосовується.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, інгібітори ангіотензину ІІ, не стероїдні протизапальні засоби, гепарини (низь комолекулярні або не фракціоновані гепарини), циклоспорин та такролімус, триметоприм.
Розвиток гіперкаліємії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику.
Ризик її виникнення зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.
1. Хворі у віці до 65 років, які отримують лікувальні дози НМГ, та хворі літнього віку (старше 65 років), незалежно від дози НМГ
Небажані комбінації.
З ацетил саліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (по екстраполяції і інші саліцилати):
Підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення саліцилатами функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного тракту).
Застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).
З НСПЗЗ (системне застосування):
Підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення НСПЗЗ функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного тракту).
Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.
З Декстраном 40 (парентеральне застосування):
Підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення декстрином 40 функції тромбоцитів).
Комбінації, що потребують запобіжних заходів.
З пероральними антикоагулянтами
Посилення антикоагуляційного ефекту.
При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.
Комбінації, що потребують обережного застосування.
З інгібіторами агрегації тромбоцитів (інші ніж ацетил саліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах; НСПЗЗ): абсиксимаб, ацетил саліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідрогел, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан.
Підвищений ризик виникнення кровотечі
2. Хворі у віці до 65 років, які отримують профілактичні дози НМГ
Комбінації, що потребують обережного застосування
Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку хворого слід проводити постійний моніторинг клінічної картини та, за необхідності, виконувати лабораторні аналізи, коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НСПЗЗ, ацетил саліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідрогел, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
- Еноксапарин - низь комолекулярний гепарин, у якого антитромботична та антикоагуляційна дії стандартного гепарину не пов'язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність, ніж анти-ІІа та протромбінова активність.
Для еноксапарину співвідношення цих двох активностей становить 3,6.
- У профілактичних дозах він не чинить значної дії на аЧТЧ.
- На піку активності лікувальних доз аЧТЧ може бути у 1,5-2,2 рази більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову анти тромбінову дію.
Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, до яких можливе послідуюче застосування коронарної ангіопластики, а також без неї.
У великому багато центровому клінічному дослідженні 20479 хворих з гострим інфарктом міокарда з підняттям сегмента ST, після того, як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньо венної ін’єкції 3000 анти-Ха МО з послідуючою невідкладною підшкірною дозою 100 анти-Ха МО/кг, потім підшкірних ін’єкцій по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньо венного не фракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з послідуючою постійною інфузією в дозі, що була скоригована за активованим частковим тромбопластиновим часом. Підшкірні ін’єкції еноксапарину вводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 годин (у 75 % не менше 6 днів). Половині хворих, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків ≥ 36 годин). Усі хворі також отримували аспірин протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих у віці ≥ 75 скорегували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньо венної ін’єкції.
У ході дослідження 4716 (23 %) хворим зробили коронарну ангіопластику на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткових доз, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньо венну ін’єкцію еноксапарину, 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло більше 8 годин.
Еноксапарин дозволив значно знизити частоту первинних кінцевих подій (комбінована кінцева, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини, які мали місце протягом 30-денного періоду після зарахування до дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12,0 % у групі не фракціонованого гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р<0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р<0,001, зниження відносного ризику – 31 %). Смертність була нижча в групі еноксапарину зі статистично значущою різницею між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=0,11).
Перевага еноксапарину з точки зору первинного кінцевого показника була беззастережною незалежно від підгрупи: вік, стать, локалізація інфаркту міокарда, діабет або інфаркт міокарда в анамнезі, тип призначеного тромболітика та проміжок між першими клінічними ознаками та початком лікування.
Еноксапарин продемонстрував значну перевагу порівняно з не фракціонованим гепарином з точки зору первинного критерію ефективності як у хворих, що пройшли коронарну ангіопластику в 30-денний період після зарахування до дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, 23 % зниження відносного ризику), так і у хворих, до яких не застосовували коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, 15 % зниження відносного ризику).
Частота сильних кровотеч до 30-го дня була значно вища у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища в групі еноксапарину (0,5 %), ніж у групі гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньо черепних крововиливів в обох групах була схожою (0,8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0,7 % у випадку гепарину).
Аналіз комбінованих критеріїв, за допомогою яких міряли клінічну користь, показав статично значущу перевагу (р<0,0001) еноксапарину над не фракціонованим гепарином: зниження відносного ризику на 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з
12,8 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву, інфаркту міокарда та тяжкої кровотечі (критерії ТІМІ) до 30-го дня, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву інфаркту міокарда та внутрішньо черепного крововиливу до 30-го дня.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали за тривалістю періоду плазмової анти-Ха та анти-ІІа активності при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторних підшкірних введень і після одноразової внутрішньо венної ін’єкції.
- Біодоступність
Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (приблизно 100 %). Максимальна плазмова активність спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.
Болюсна внутрішньо венна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин забезпечили максимальну концентрацію рівнів анти фактора Ха, що дорівнює 1,16 МО/мл (n=16), та середню експозицію, що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний рівень досягається на другий день лікування.
У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Інтраперсональна та інтерперсональна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям по 4000 анти-Ха МО один раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вище, ніж після одноразової дози. Рівень активності еноксапарину в рівноважному стані добре передбачуваний за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу рівноважний рівень досягається на 3-4 день з середньою експозицією приблизно на
65 % вище, ніж після одноразової дози і при максимальному, і при мінімальному рівнях анти-Ха активності, що дорівнює 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця в стадії насиченості є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Плазмова анти-ІІа активність після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижче за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози в 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу.
Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.
- Розподіл
Об`єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить близько 5 л і наближений до об`єму крові.
- Метаболізм
Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфація, де полімеризація).
- Виведення
Після підшкірного введення період напів виведення анти-Ха активності у низь комолекулярних гепаринів вище, ніж у не фракціонованих гепаринів.
Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напів виведення близько 4 годин після однієї підшкірної дози і близько 7 годин після повторного дозування.
У низь комолекулярного гепарину зниження плазмової анти-ІІа активності наступає швидше, ніж анти-Ха активності.
Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) та з жовчю.
Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить близько 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.
- Групи високого ризику
* Хворі літнього віку:
Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція таких хворих залишається в прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.
Перед початком лікування НМГ хворим старше 75 років необхідно систематично проводити обстеження функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).
* Хворі з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну
>30 мл/хв):
В окремих випадках може бути корисним вести спостереження за активністю циркулюючого анти фактора Ха для запобігання передозуванню, якщо еноксапарин застосовується з лікувальною метою (див. розділ «Особливості застосування» ).
* Гемодіаліз:
Низь комолекулярний гепарин вводиться в артеріальну гілку діалізної системи у дозах, достатніх для попередження згортання крові в системі.
Фармакокінетичні показники залишаються незміненими, за виключенням випадків передозування, у яких препарат потрапляє в загальний кровообіг і може спричиняти високу анти-Ха активність, пов‘язану з кінцевою нирковою недостатністю.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтий, прозорий розчин.
Термін придатності. 2 роки.
Термін придатності після відкриття флакону – не більше 28 днів.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище +25°C. Не заморожувати.
Упаковка. № 1: по 1 багатодозовому флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Санофі-Авентіс С. А., Іспанія / Sanofi-Aventis S.A., Spain.
Місцезнаходження. Avenida de Leganes, 62, 28925 Alcorcon – Madrid, Spain.
Власник торгової ліцензії. САНОФІ-АВЕНТІС, Франція / SANOFI-AVENTIS, France.
| Кількість переглядів: |
| Хвороби |
| А Б В Г Д Е Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Я |
| Ліки від а до я |
| 5 A B C D H L А Б В Г Д Е Є Ж З І Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю Я “ |
Група «Здорове харчування»
|