Ліки від а до я  -   Хвороби  -  Калькулятор калорій  -   Магнітні бурі  -   Дієти  -  Очищення організму  -  Схуднення  -  Молочниця
Геморой  -  Лікування  -  Косметологія  -  Поради  -  Інсульт  -  Інфаркт  -  Діабет  -  Варикоз  - Вправи 


Ліки та препарати







Ревацио

Пфайзер Пі. Джі. Ем., Франція


Ревацио

Код: G04BE03

Урологічні


Інструкція


Склад.

Діюча речовина: 1 таблетка містить 20 мг силденафілу у вигляді цитрату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідро фосфат безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, оболонка: Opadry білий (OY-LS-28914), Opadry прозорий (YS-2-19114-A), вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засіб, що застосовується при еректильній дисфункції. Код АТС G 04В Е 03.

Клінічні характеристики.

Показання.

У рекомендованій дозі - легенева артеріальна гіпертензія.

Протипоказання. Одночасне застосування з донорами окису азоту або нітратами в будь-якій формі. Гіпер чутливість до активної речовини або до будь-якого з наповнювачів.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Застосування у дорослих

Рекомендована доза силденафілу цитрату становить 20 мг тричі на добу. Силденафілу цитрат слід приймати приблизно з інтервалом 6-8 год під час або після їди.

Застосування у людей літнього віку

Для людей літнього віку в корекції дози немає необхідності.

Застосування у людей з порушенням функції нирок

Для людей з порушенням функції нирок у корекції дози немає необхідності.

Застосування у людей з порушенням функції печінки

Для людей з порушенням функції печінки від легкого до середнього ступеня (клас А і В за Чайлдом-П’ю) в корекції дози немає необхідності. Застосування Ревацио не вивчалося у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю).

Побічні реакції. Побічні ефекти вивчені при застосуванні препарату Ревацио у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, які застосовували Ревацио в добових дозах у діапазоні від 20 до 80 мг тричі на добу, у період до 12 тижнів та щонайменше протягом 1 року.

Загальна частота припинення лікування у пацієнтів, які застосовували силденафіл у рекомендованій дозі 20 мг тричі на добу була низькою (2,9 %) та подібною у порівнянні з пацієнтами, котрі застосовували плацебо (2,9 %). У ході 16-тижневого контрольованого плацебо-дослідження застосування Ревацио пацієнтам у добових дозах від 20 мг до 80 мг додатково до внутрішньо венного введення епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензії було порівняно з лікуванням пацієнтів, яким застосовували плацебо та епопростенол. Загальна частота припинення лікування через виникнення побічних ефектів становила в групі силденафіл/епопростенол 5,2 % порівняно з 10,7 % в групі плацебо/епопростенол.

Найчастішими ми небажаними реакціями, які виникали (більше значення, що дорівнює 10 %) при застосуванні препарату Ревацио, порівняно з плацебо були головний біль, припливи крові, диспепсія, біль у спині, діарея і біль у кінцівках.

Побічні реакції, що виникли під час дослідження в ≥ 3 % пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, котрі застосовували Ревацио, і були частішими (>1 % різниці) для Ревацио в дозах 20, 40 або 80 мг тричі на добу, наведені в таблиці.

Передозування. У ході дослідження зі здоровими добровольцями при застосуванні окремих доз до 800 мг побічні ефекти були подібні до тих, що спостерігались при нижчих дозах, але більш вираженіші.

У випадках передозування повинна проводитись стандартна симптоматична терапія. Гемодіаліз, як очікується, не прискорить кліренс, оскільки силденафіл зв’язаний з білками плазми і не виділяється в сечу.

Застосування у період вагітності або годування груддю. На сьогодні не проведено відповідних і достатньо контрольованих досліджень застосування силденафілу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не показали прямих чи непрямих шкідливих впливів на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток.

Не відомо, чи проникає силденафіл у грудне молоко. Оскільки велика кількість лікарських засобів виділяється з грудним молоком, потрібно з обережністю призначати силденафілу цитрат жінкам у період годування груддю.

Діти. Безпека та ефективність силденафілу для дітей не вивчалась.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або працювати зі складними механізмами. Вплив силденафілу на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами не був вивчений.

Особливості застосування.

Внаслідок застосування Ревацио покращується толерантність до фізичних навантажень і знижується середній легеневий артеріальний тиск.

Силденафіл виявляє судинорозширювальні властивості і як наслідок - спричиняє незначне і транзиторне зниження артеріального тиску. Перед тим, як призначити силденафілу цитрат, лікар повинен ретельно зважити, чи може така судинорозширювальна дія препарату несприятливо вплинути на пацієнтів з деякими супутніми станами, наприклад, на пацієнтів з артеріальною гіпотензією у стані спокою (АТ < 90/50) або із зневодненням, тяжким порушенням відтоку крові з лівого шлуночка та дисфункцією вегетативної нервової системи.

У період після впровадження препарату у широку медичну практику повідомлялося про серйозні серцево-судинні ускладнення, які за часом збігаються з прийомом силденафілу: інфаркт міокарда, раптову серцеву смерть, вентрикулярну аритмію, геморагічний інсульт та транзиторну ішемічну атаку. У більшості пацієнтів мали місце попередні серцево-судинні фактори ризику. Такі випадки спостерігалася переважно протягом або відразу після сексуального навантаження, незначна частина – через короткий період після прийому силденафілу без сексуальної активності. Інші випадки траплялися через години або дні після застосування силденафілу та сексуальної активності. Таким чином, неможливо встановити пряму залежність таких випадків із застосуванням силденафілу, сексуальною активністю, із супутніми серцево-судинними захворюваннями, комбінацією цих факторів або іншими факторами.

В усіх випадках застосування інгібіторів ФДЕ 5, до яких відноситься і силденафіл, у період після впровадження препарату у широку лікарську практику було повідомлено про поодинокі випадки неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії (НПІОН), що є причиною погіршення зору або його втрати. Більшість пацієнтів мали такі фактори ризику, як низьке значення співвідношення площини екскавації до площини диска зорового нерва (“стиснутий диск”), вік більше 50 років, діабет, артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, гіперліпідемія і тютюнопаління. Жодного причинного зв’язку не було виявлено між застосуванням інгібіторів ФДЕ 5 і НПІОН. Лікарі повинні обговорити наявність підвищеного ризику виникнення НПІОН з особами, в яких вже були зареєстровані симптоми НПІОН. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайного звернення до лікаря у разі раптового погіршення зору.

Одночасне призначення силденафілу пацієнтам, які застосовують альфа-блокатори, в окремих схильних осіб може спричинити симптоматичну гіпотензію. Для того щоб мінімізувати можливість розвитку ортостатичної артеріальної гіпотензії, пацієнти повинні мати стабільну гемодинаміку під час терапії альфа-блокаторами перед початком застосування силденафілу. Лікарі повинні порадити пацієнтам, як діяти у випадку виникнення симптомів ортостатичної артеріальної гіпотензії.

Легеневі вазодилататори можуть значно погіршувати стан серцево-судинної системи пацієнтів, котрі мають оклюзивне ураження легеневих вен. Через те що нині немає клінічних даних щодо застосування Ревацио у пацієнтів з оклюзивним ураженням легеневих вен, призначати препарат цим пацієнтам не рекомендується.

Безпека силденафілу не була досліджена у пацієнтів з виявленими спадковими дегенеративними вадами сітківки, наприклад, пігментним ретинітом (незначна частина пацієнтів мала генетичні порушення ретинальної фосфодіестерази), тому цим пацієнтам Ревацио слід призначати з обережністю.

Дослідження in vitro на тромбоцитах людини виявили, що силденафіл підсилює антиагрегаційний ефект нітропрусиду натрію. Немає жодної інформації про безпеку при застосуванні силденафілу у пацієнтів з геморагічними діатезами або гострою пептичною виразкою. Таким чином, для цієї групи пацієнтів силденафіл слід застосовувати з обережністю.

Силденафілу цитрат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з анатомічною деформацією статевого члена (викривлення статевого члена, кавернозний фіброз, хвороба Пейроні) або у пацієнтів, схильних до пріапізму (з наявними серповидно-клітинною анемією, мієломною хворобою або лейкемією).

Частота виникнення носової кровотечі була вищою у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, спричиненою захворюваннями сполучної тканини (силденафіл 12,9 %, плацебо 0 %), ніж у пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією (силденафіл 3,0 %, плацебо 2,4 %), і була вищою в пацієнтів, котрі застосовували силденафіл одночасно з антагоністом вітаміну К (перорально) (8,8 % проти 1,7 %, які не застосовували одночасно антагоніст вітаміну К).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на силденафілу цитрат

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу переважно опосередкований ізоформами цитохрому Р450 – CYP3A4 (головний шлях) і CYP2C9 (другорядний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшувати кліренс силденафілу, а індуктори - збільшувати.

Дослідження in vivo. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу клінічних випробувань виявили зменшення рівня кліренсу силденафілу і/або збільшення його засвоєння при пероральному застосуванні, коли він застосовується одночасно з субстратами CYP3A4 і в комплексі: субстрати CYP3A4 з бета-блокаторами. Вони були єдиними чинниками, що статистично достовірно впливали на фармакокінетику силденафілу при легеневій артеріальній гіпертензії. Тривалість дії силденафілу в пацієнтів, які застосовували субстрати CYP3A4 і комбінацію субстратів CYP3A4 з бета-блокаторами, була вищою відповідно на 43 % і 66 % порівняно з пацієнтами, котрі не приймали препарати цієї групи. Тривалість дії силденафілу, що застосовується як моно терапія у дозі 80 мг тричі на добу, була у 5 разів довша, порівняно з даними при прийомі 20 мг тричі на добу. Цей діапазон концентрацій охоплює подібне збільшення тривалості дії силденафілу, що спостерігалось у спеціально розроблених дослідженнях взаємодії з лікарськими засобами, а саме: з інгібіторами CYP3A4, такими як саквінавір та еритроміцин (за винятком потужних інгібіторів типу кетоконазол, ітраконазол і ритонавір). Сумісне застосування потужніших інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, ритона віру) та силденафілу цитрату не рекомендується. У дослідженні на здорових особах одночасне призначення босентану (антагоніста ендотеліну), який є помірним індуктором CYP3A4, CYP2C9 і CYP2C19 у сталому режимі (125 мг двічі на добу) із силденафілом у сталому режимі (80 мг тричі на добу), спричинило зниження AUC (площа під кривою концентрація/час) на 62,6 % (площа під кривою концентрація/час) силденафілу і на 55,4 % Cmax (максимальна концентрація) силденафілу. Комбінація двох препаратів не призводила до клінічно значимих змін артеріального тиску (в положенні лежачи на спині та в положенні стоячи) і добре переносилась здоровими особами. Корекція дози може знадобитися при одночасному застосуванні босентану або інших індукторів CYP3A4.

В іншому дослідженні у здорових добровольців супутнє введення інгібітора протеази ВІЛ ритона віру, потужного інгібітора CYP3A4, у постійному режимі (500 мг двічі на добу) з силденафілом (100 мг одноразове застосування) спричинило збільшення (в 4 рази) на 300 % Cmax силденафілу і 1000 % (в 11 разів) збільшення AUC силденафілу в плазмі. Через 24 год рівні силденафілу в плазмі все ще дорівнювали приблизно 200 нг/мл, порівняно з 5 нг/мл, коли застосовувався лише силденафіл. Наведене вище зумовлено тим, що ритонавір діє на широкий діапазон субстратів P450. На підставі цих результатів фармакокінетики одночасне призначення силденафілу з ритонавіром не рекомендується.

У ході дослідження супутнє введення інгібітора протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітора CYP3A4, у постійному режимі (1200 мг тричі на добу) з силденафілом (100 мг одноразове застосування) спричинило збільшення Cmax на 140 % силденафілу і на 210 % збільшення AUC силденафілу. Силденафіл не має впливу на фармакокінетику саквінавіру. При одночасному призначенні силденафілу із саквінавіром корекція дози не потрібна. Очікується, що сильніші інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть виявляти більш значний ефект.

При одноразовому застосуванні силденафілу 100 мг одночасно з еритроміцином, інгібітором CYP3A4 у постійному режимі (500 мг двічі на добу протягом 5 днів), спостерігали 182 % збільшення системної експозиції силденафілу (AUC). При одночасному призначенні силденафілу з еритроміцином корекція дози не потрібна.

У здорових осіб не було жодного підтвердження впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tmax, константу швидкості виведення або наступний період напів виведення силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.

Циметидин (800 мг), неспецифічний інгібітор CYP3A4, на 56 % збільшував концентрації силденафілу у плазмі, коли він застосовувався одночасно з силденафілом (50 мг) у здорових добровольців.

Одноразове застосування дози антацидних препаратів (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливало на засвоєння силденафілу.

Супутнє застосування пероральних контрацептивів (етиніл естрадіол 30 мкг і левоноргестрол 150 мкг) не мало впливу на фармакокінетику силденафілу.

Вплив силденафілу цитрату на інші лікарські засоби.

Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ цитохрому P450 1A2, 2C9,

2C19, 2D6, 2E1 і 3A4 (IC50 (половинна інгібуюча концентрація)> 150 мкМ).

Відповідно до відомого впливу на шляхи метаболізму окису азоту/циклічного гуанозину моно фосфату (цГМФ), силденафіл потенціював гіпотензивні ефекти нітратів, тому його одночасне призначення з донорами окису азоту або нітратами в будь-якій формі протипоказане.

У трьох специфічних дослідженнях взаємодії лікарських засобів вивчена взаємодія альфа-блокатора доксазозину (4 мг і 8 мг) та силденафілу (25 мг, 50 мг чи 100 мг), що застосовувались одночасно пацієнтами з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ), які приймали доксазозин. У ході цього дослідження спостерігали додаткові зменшення значень систолічного і діастолічного артеріального тиску лежачи на спині 7/7 мм. рт. ст., 9/5 мм. рт. ст., і 8/4 мм. рт. ст., у положенні стоячи – 6/6 мм. рт. ст., 11/4 мм. рт. ст., і 4/5 мм. рт. ст. відповідно. При одночасному призначенні силденафілу і доксазозину у поодиноких випадках повідомлялося про симптоматичну ортостатичну гіпотензію, а також запаморочення (легкого та помірного ступеня) без випадків непритомності. Одночасне призначення силденафілу пацієнтам, які застосовують альфа-блокатори, може спричинити симптоматичну гіпотензію у схильних до цього осіб.

У ході спеціального дослідження взаємодії, коли силденафіл у дозі 100 мг призначався одночасно з амлодипіном пацієнтам з артеріальною гіпертензією, спостерігалося додаткове середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині - 8 мм. рт. ст. та діастолічного артеріального тиску - 7 мм. рт. ст. Дані додаткового зниження артеріального тиску були подібні до аналогічних, коли силденафіл призначався здоровим добровольцям як моно терапія.

Не було продемонстровано істотної взаємодії силденафілу (у дозі 50 мг) з тол бутамідом (у дозі 250 мг) чи варфарином (у дозі 40 мг), які метаболізуються за участю цитохрому CYP2C9.

Силденафіл (у дозі 50 мг) не підсилював кровоточивість, спричинену ацетил саліциловою кислотою (у дозі 150 мг).

Силденафіл (у дозі 50 мг) не підсилював гіпотензивний вплив алкоголю у здорових добровольців із значеннями максимальних рівнів алкоголю у крові 80 мг/дл.

У дослідженні на здорових особах силденафіл у постійному режимі (80 мг тричі на день) спричинив збільшення AUC на 49,8 % і збільшення Cmax бозентану (125 мг двічі на день) на 42 %.

У дослідженні на здорових особах силденафіл (у дозі 100 мг) не впливав на рівноважний стан фармакокінетики інгібітора протеази ВIЛ саквінавіру і ритона віру, які є субстратами цитохрому CYP3A4.

Силденафіл не впливав на рівні в плазмі пероральних контрацептивів (етиніл естрадіол 30 мкг і левоноргестрол 150 мкг).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Силденафіл є ефективним і селективним інгібітором специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5) циклічного гуанозин-моно фосфату (цГМФ), ферменту, який відповідає за розщеплення цГМФ. Крім присутності ферменту в печеристому тілі статевого члена, ФДЕ 5 також знаходиться в легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує рівень цГМФ всередині клітин гладких м’язів легеневих судин, у результаті чого знижується тонус останніх. У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією таке явище може спричинити вазодилатацію легеневого судинного русла і меншою мірою –розширення судин системного кровообігу.

Дослідження in vitro засвідчили, що силденафіл є селективним щодо ФДЕ 5. Його вплив значно потужніший на ФДЕ 5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Його селективність в 10 разів вища, ніж для ФДЕ 6, яка залучена у фото перетворювальний шлях метаболізму в сітківці, також є в 80 разів вищою, ніж для ФДЕ 1, і в 700 разів вищою, ніж для ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокрема силденафіл має більш ніж у 4000 разів вищу селективність до ФДЕ 5, ніж до ФДЕ 3, цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, яка залучена у регулювання серцевої скоротливості.

Силденафіл спричинює незначні і транзиторні зниження системного артеріального тиску, у більшості випадків без клінічних проявів. Середнє максимальне зниження значення систолічного артеріального тиску лежачи на спині після прийому 100 мг препарату внутрішньо становило 8,3 мм. рт. ст. Відповідна зміна значення діастолічного тиску у положенні лежачи на спині становила 5,3 мм. рт. ст. Після тривалого застосування в режимі 80 мг тричі на добу здоровим добровольцям-чоловікам максимальною середньою зміною від основного рівня значення систолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині було зниження на 9,0 мм. рт. ст. Відповідна зміна в бік зниження значення діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині становила 8,4 мм. рт. ст.

Після тривалого застосування 80 мг силденафілу тричі на добу пацієнтами із системною артеріальною гіпертензією, середньою величиною зменшення значення початкового систолічного і діастолічного тиску було 9,4 мм. рт. ст. і 9,1 мм. рт. ст. відповідно.

Після тривалого застосування 80 мг силденафілу тричі на добу пацієнтами із легеневою артеріальною гіпертензією спостерігалося менш виражене зниження значення систолічного і діастолічного артеріального тиску, ніж вищезгадане (зменшення в обох випадках на 2 мм. рт. ст.). Це може бути пов’язано з покращанням хвилинного серцевого викиду, що є вторинним ефектом силденафілу, пов’язаним із впливом на резистентність судин бронхів та легень.

Одноразове пероральне застосування силденафілу у дозі 100 мг здоровими добровольцями не мало клінічно значимого впливу на показники ЕКГ. Не повідомлялося про клінічно значимий вплив на показники ЕКГ після тривалого застосування 80 мг силденафілу тричі на добу пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією.

При дослідженні гемодинамічних ефектів разової пероральної дози 100 мг силденафілу у 14 пацієнтів з тяжкою ішемічною хворобою серця (ІХС) (>70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії), значення середнього систолічного і діастолічного артеріального тиску у стані спокою знижувалось на 7 % і 6 % відповідно у порівнянні з початковим (основним) рівнем. Середнє значення легеневого систолічного артеріального тиску знижувалось на 9 %. Силденафіл не виявив жодного впливу на хвилинний об’єм серця і не знижував рух крові по стенозованих коронарних артеріях.

В осіб, котрі виконували відтінковий тест (Farnsworth-Munsell 100) через 1 год після прийому 100 мг силденафілу, були виявлені незначні і транзиторні відмінності в розпізнаванні кольору (синій/зелений), ці ефекти зникали через 2 год після прийому препарату. Можливий механізм такої зміни в розпізнаванні кольору пов’язаний з інгібуванням ФДЕ 6, яка залучена в фото перетворювальний каскад реакцій у сітківці. Силденафіл не впливає на гостроту зору, контрастну чутливість, показники електроретинограми, внутрішньо очний тиск або пупілометрію. У ході плацебо-контрольованого дослідження у пацієнтів із документально підтвердженою ранньою, пов’язаною з віком макулярною дегенерацією (n=9), силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстрував жодних значимих змін у проведеному дослідженні зору, а саме: гостроти зору, сітки Амслера, моделювання розпізнавання кольорів світлофора, периметру Хамфрі і фото стресу (світлового удару).

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ) Рандомізоване, подвійно-сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено в 278 пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією, ЛАГ, пов’язаною з дифузним захворюванням сполучної тканини (ДЗСТ), і ЛАГ, що виникла після хірургічного лікування вроджених уражень серця. Пацієнти були рандомізовані в одну з чотирьох груп лікування: плацебо, силденафіл 20 мг, силденафіл 40 мг або силденафіл 80 мг, тричі на добу. 277 з 278 рандомізованих пацієнтів отримували щонайменше 1 дозу досліджуваного препарату. Досліджувана популяція складалася з 68 (25 %) чоловіків і 209 (75 %) жінок віком у середньому 49 років (діапазон: 18-81 рік) і вихідним (основним) значенням тесту 6-хвилинної дистанції ходьби від 100 до 450 м (у середньому – 344 м). У 175 пацієнтів (63 %), залучених до дослідження, була діагностована первинна легенева гіпертензія, у 84 (30 %) – ЛАГ, пов’язана із дифузним захворюванням сполучної тканини (ДЗСТ), і у 18 (7 %) пацієнтів – ЛАГ після хірургічного лікування вроджених уражень серця. Більшість пацієнтів відносилось до функціонального класу ІІ за ВООЗ (107,39 %) або за МС (HI (health insurance)) (160,58%); менше пацієнтів відносились до класу І (1, 0,4 %) або ІV (9,3 %) на початковому (вихідному) рівні. Пацієнти з величиною фракції викиду лівого шлуночка <45 % або величиною фракції скорочення лівого шлуночка <0,2 не досліджувались.

Силденафіл (або плацебо) додавались до вже існуючої терапії пацієнтів, до якої могла бути включена комбінація антикоагулянтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню. Використання проста цикліну, його аналогів і антагоністів рецепторів ендотеліну, так само як і додавання аргініну, не допускалось. Пацієнти, у котрих раніше проводилося невдале лікування босентаном, були виключені з дослідження.

Кінцевою точкою первинної ефективності була зміна значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби від вихідного рівня на 12-му тижні дослідження. Статистично достовірне збільшення значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби спостерігалось в усіх 3 групах пацієнтів, котрі застосовувати силденафіл у порівнянні зі значенням у групі плацебо. Зростання величини значень теста «6-хвилинної дистанції ходьби» для пацієнтів, які застосовували силденафіл 20 мг, 40 мг і 80 мг становили 45 м (p<0,0001), 46 м (p<0,0001) і 50 м (p<0,0001) відповідно. Достовірних відмінностей ефекту залежно від величини дози силденафілу не було виявлено.

Збільшення дистанції ходьби було очевидним після 4 тижнів лікування, і цей ефект утримувався на 8-й і 12-й тижні. В середньому результати лікування послідовно показали збільшення показників тесту 6-хвилинної дистанції ходьби в усіх групах лікування силденафілом в порівнянні з плацебо в усіх визначених субпопуляціях на основі демографічних показників, географічних територій, особливостей захворювання (зокрема результати були подібними між групами та етіологією функціональних класів ВООЗ) і вихідних параметрів (прогулянковий тест і гемодинаміка).

Всі пацієнти, які застосовували різні дози силденафілу цитрату, мали статистично достовірне зниження значення середнього легеневого артеріального тиску (сЛАТ), порівняно з тими, хто застосовував плацебо. В осіб, які приймали дози 20 мг, 40 мг і 80 мг, виявлено плацебо-скориговане зменшення сЛАТ – 2,7 мм. рт. ст., – 3,0 мм. рт. ст., і – 5,1 мм. рт. ст. відповідно. Не виявлено будь-яких відмінностей ефекту між різними дозами силденафілу. Покращання також спостерігалося в значеннях легеневого судинного опору (ЛСО), тиску правого передсердя (ТПП) і хвилинного об’єму серця. Зміни частоти серцевих скорочень і системного артеріального тиску були незначними. Зниження величини ЛСО було пропорційно більшим порівняно зі зниженням величини системного судинного опору (ССО). Частота виникнення випадків клінічного погіршення стану (зокрема госпіталізації через легеневу артеріальну гіпертензію) підтвердила сприятливу тенденцію в групах лікування силденафілом. Протягом 12-тижневого періоду відсоток пацієнтів, які застосовували дози 20 мг, 40 мг і 80 мг силденафілу і у яких відзначалося покращання принаймні в І функціональному класі за ВООЗ (28 %, 36 % і 42 % осіб відповідно), був більший порівнянно з плацебо (7 %). У пацієнтів, які лікувалися силденафілом, в порівнянні з плацебо також спостерігалось покращання показників якості життя, особливо фізичного функціонування, сприятлива тенденція щодо показника шкали диспное Борга. Кількість осіб, які повинні були застосовувати додатково інші класи лікарських засобів для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, була вищою у групі плацебо (20 %) порівнянно з пацієнтами, котрі застосовували силденафіл (13 % у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі 20 мг, 16 % у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі 40 мг і 10 % у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі 80 мг).

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ) при використанні в комбінації з епопростенолом

Дослідження було проведено в 267 пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, яка стабілізувалася внутрішньо венним введенням епопростенолу. Були включені пацієнти з первинною ЛАГ, з ЛАГ, пов’язаною з дифузним захворюванням сполучної тканини (ДЗСТ), і ЛАГ, що виникла після хірургічного лікування вроджених уражень серця. Пацієнти були поділені на чотири групи: плацебо, силденафіл 20 мг, силденафіл 40 мг та силденафіл 80 мг тричі на добу в комбінації з епопростенолом. Кінцевою точкою первинної ефективності була зміна значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби від вихідного рівня на 16-му тижні дослідження. Статистично достовірне збільшення значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби спостерігалось в групах пацієнтів, котрі отримували силденафіл, порівнянно зі значенням у групі, що застосовувала плацебо. Середні зміни на 16-му тижні порівняно з вихідними даними становили 30,1 м для групи силденафілу, порівняно з 4,1 м для групи, що застосовувала плацебо, таким чином, різниця складала 26,0 м (95 % ДІ: 10,8, 41,2) (р=0,0009). Пацієнти в групі, що застосовували силденафіл, досягали статистично значимого зменшення середніх показників легеневого артеріального тиску порівняно з групою, що застосовувала плацебо. Середній плацебо-коригований лікувальний ефект - 3,9 мм. рт. ст. відмічений на користь групи, що застосовувала силденафіл (95 % ДІ: -5,7, -2,1) (р=0,00003). Час до погіршення стану (зокрема смерть, трансплантація легенів, госпіталізація через легеневу артеріальну гіпертензію, початок терапії босентаном або зміна доз епопростенолу внаслідок клінічного погіршення стану), оцінений для всіх 265 пацієнтів, був статистично значимо довший для пацієнтів, котрі приймали силденафіл, порівняно з плацебо (р=0,0074).

Фармакокінетика.

Всмоктування:

Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація в плазмі спостерігається в межах від 30 до 120 хв (медіана 60 хв) після перорального застосування дози препарату натщесерце. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41 % (діапазон 25-63 %). Після перорального застосування силденафілу тричі на добу AUC і Cmax зростають пропорційно до дози у діапазоні доз 20-40 мг. Після пероральних доз 80 мг тричі на добу було виявлено більше ніж пропорційне до дози зростання концентрацій силденафілу в плазмі крові.

Коли силденафілу цитрат приймається з їжею, швидкість всмоктування зменшується. При вживанні їжі з високою жирністю середня затримка Tmax – до 60 хв і середнє скорочення Cmax – до 29 %, однак ступінь абсорбції не порушується (AUC знижувалась на 11 %).

Розподіл.

Середній рівноважний об’єм розподілу (Vр) для силденафілу – 105 л вказує на розподіл у тканинах. Після перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг тричі на добу величина середньої максимальної загальної концентрації в плазмі крові у постійному режимі становила приблизно 113 нг/мл. Силденафіл і його головний циркулюючий метаболіт N-десметил – обидва приблизно на 96 % зв’язані з білками плазми; в результаті чого значення середньої максимальної концентрації вільного силденафілу в плазмі крові становить 4,52 нг/мл (9,5 нмоль). Зв’язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

При дослідженні здорових добровольців через 90 хв після введення препарату менш ніж 0,0002 % (в середньому 188 нг) введеної дози знаходиться у спермі пацієнтів.

Метаболізм.

Силденафіл метаболізується, головним чином, мікросомальними ізоферментами печінки CYP3A4 (головний шлях) і CYP2C9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є продуктом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до силденафілу, має вибірковість дії до фосфодіестерази, його активність in vitro щодо ФДЕ 5 дорівнює приблизно 50 % активності вихідного лікарського засобу. Концентрація в плазмі крові здорових добровольців цього метаболіту становить приблизно 40 % концентрації для силденафілу. Метаболіт N-десметил у подальшому метаболізується з термінальним періодом напів виведення приблизно 4 год. Однак у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією співвідношення метаболіту UK–103,320 до силденафілу є вищим. Концентрація N-десметил метаболіту в плазмі крові становить приблизно 72 % концентрації силденафілу після застосування 20 мг тричі на добу (фармакологічна дія метаболіту становила 36 % від дії силденафілу). Подальший вплив на ефективність не відомий.

Виведення.

Загальний кліренс силденафілу з організму становить 41 л/год з кінцевим періодом напів виведення 3-5 год. Після як перорального, так і внутрішньо венного застосування силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 80 % призначеної пероральної дози) і в меншій кількості – з сечею (приблизно 13 % призначеної перорально дози).

Фармакокінетика у спеціальних популяціях

Люди літнього віку: здорові добровольці віком 65 років і старше мали знижений кліренс силденафілу, що призводить до підвищення на 90 % концентрації у плазмі крові силденафілу й активного метаболіту N-десметилу в порівнянні з аналогічними показниками у здорових добровольців віком 18-45 років. Відповідно до різниць за віком у зв’язуванні з білками плазми, відповідне зростання концентрації вільного силденафілу в плазмі складало приблизно 40 %.

Ниркова недостатність: у добровольців з легким та середнім ступенем порушення функції нирок (при кліренсі креатині ну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу не змінювалась після одноразового перорального застосування 50 мг препарату. У добровольців з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатині ну <30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищень AUC і Cmax в середньому на 100 % і 88 % відповідно, порівняно з пацієнтами того ж віку, без порушення функції нирок. Крім того, значення AUC і Cmax метаболіту N-десметилу були достовірно підвищеними на 200 % і 79 % відповідно в осіб з тяжким ураженням функції нирок, порівняно з особами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність: у добровольців із цирозом печінки (Чайлд-Пью клас А і B) кліренс силденафілу був зменшений, що виражалось у збільшенні AUC (85 %) і Cmax

(47 %) порівняно з особами відповідного віку, які не мали печінкової недостатності. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (Чайлд-Пью клас C) досліджена не була.

Фармакокінетика в популяціях.

Вік, стать, раса, функція нирок і печінки були факторами фармакокінетичної популяційної моделі для оцінки фармакокінетики силденафілу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією. Представлені дані, придатні для оцінки популяційної фармакокінетики, містили широкий діапазон демографічних даних і лабораторних параметрів, пов’язаних з оцінкою функції печінки і нирок.

У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією жоден із факторів, залежних від демографічних показників, печінкової або ниркової функції, не виявляв статистично достовірного впливу на фармакокінетику силденафілу.

У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією при застосуванні препарату тричі на добу (діапазон досліджуваної дози – 20-80 мг) середні рівноважні концентрації були на 20-50 % вищими, порівняно зі здоровими добровольцями. Спостерігали також зростання вдвічі рівнів Cmin, порівняно з такими у здорових осіб. Таким чином, у пацієнтів з легеневою гіпертензією більш низький рівень кліренсу та/або більший ступінь абсорбції силденафілу при пероральному застосуванні, порівняно зі здоровими особами.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

білі, круглої форми, випуклі з двох боків таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 6,5 мм з гравіюванням “RVT 20” з одного боку і “PFIZER” – з іншого.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °C.

Упаковка. 15 таблеток у блістері з полівінілхлориду і алюмінієвої фольги.

6 блістерів по 15 таблеток у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Пфайзер Пі. Джі. Ем., Франція /Pfizer PGM, France.

Місцезнаходження. Zone Industrielle, 29 Route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France (Франція).
Кількість переглядів:
Оцінка і коментарі відвідувачів
comments powered by Disqus